液体活检新技术cfDNA预警患癌风险，突破肝癌早筛瓶颈

作者/东部战区总医院淮安医疗区  顾生旺

肝癌号称“癌中之王” [1] ，全世界半数左右的肝癌患者集中在中国，我国肝癌年新发病例达46.6万人，肝癌年死亡病例42.2万，分别达到全球的55.4%和53.9% [2] 。我国肝癌发病年龄跨度大，45岁以后高发，60-70岁新发病率最高；目前临床肝癌诊疗中表现为“三高三低”的特点：中晚期肝癌比例高，复发转移率高，死亡率高，早期诊断率低，手术切除率低，多学科联合诊疗率低，导致生存质量差，5年生存率低，严重威胁我国人民的生命和健康。

肝癌早筛的意义——提高患者生存期

早期发现HCC癌前病变，是阻断肝癌发生和获得根治可能的关键。筛查有助于HCC癌前病变的早发现、早诊断和早治疗，对提高HCC的整体疗效将起到积极的作用。

传统早筛手段，影像学＋甲胎蛋白等敏感性不足

我国70年代在肝癌大普查基础上建立“B超+AFP”诊断方法，仍是目前肝癌早期诊断的主要依据，并随超声造影、CT、MRI等影像技术进步而不断发展。但 AFP对小肝癌敏感度仅40%左右 ，且15%-58%的慢性肝炎和11%-47%的肝硬化病例，血清AFP异常（20-200µg/L），表明AFP在肝癌诊断中有一定的漏诊率和误诊率 [3] 。

其他肝癌相关标志有：

血清甲胎蛋白异质体（AFP-L3） ：肝癌细胞特有，且其比例随癌变程度增加相应升高，我国2019年原发性肝癌诊疗规范提示AFP-L3可作为肝癌早期诊断标志物。

异常凝血酶原（DCP） ：维生素K缺乏/拮抗诱导蛋白（PIVKA-II），伴随HCC特异产生的无凝血活性的异常凝血酶原。我国2019年原发性肝癌诊疗规范提示DCP可作为肝癌早期诊断标志物。

GPC-3 ：是一种硫酸类肝素蛋白多糖，正常肝组织中不表达，良性肝病组织中极低量表达，绝大多数肝癌组织中高表达。

GP73 ：是一种Ⅱ型高尔基体跨膜蛋白，在健康人肝细胞中表达很少，肝炎时表达升高，肝癌细胞中GP73水平显著升高。

骨桥蛋白（OPN） ：一种多功能的磷酸糖蛋白，多种实体肿瘤中高表达，部分释放入血致使血浆中OPN的表达水平升高。

液体活检技术助力肝癌早筛——cfDNA技术特点对早期发现肝癌有优势

肝癌筛查液体活检标志物包括循环游离微小核糖核酸（Circulating cell-free microRNA）、循环肿瘤细胞（Circulatingtumor cell， CTC）、循环肿瘤DNA（Circulating tumor DNA，ctDNA）等，在肿瘤早期诊断和疗效评价等方面展现出重要价值。循环肿瘤DNA（ctDNA）：是由肿瘤释放至外周血的特异性突变DNA片段，能够反应肿瘤的基因组信息，可用于早期诊断、监测肿瘤进展及治疗反应等。ctDNA用于肝癌早期诊断的灵敏度和特异度均优于血清AFP [4,5] 。

其中， 基于M2P-HCC(Methylation、Mutation &Protein）模型的HCCscreenTM肝细胞癌早筛液体活检技术 ，用于HCC早筛的前瞻性大规模队列研究（HIT研究）原研成果，通过10ml血液，即可从甲基化、基因突变、蛋白三大层面实现对早期肝脏肿瘤的多维度评估，目前已经实现 88%的灵敏度，93%的特异性，优于临床甲胎蛋白联合超声检测。其研究成果发表在《Nature Genetics》、《PNAS》、《Nature Communications》等权威学术期刊；“基于ctDNA的液体活检在肝癌早期诊断的灵敏度和特异度均优于血清AFP，可用于肝癌早期诊断，监测肿瘤进展及治疗反应等”收入国家卫健委医政医管局发布的《原发性肝癌诊疗规范》2019年版，2020年最新的中国第一部肝癌患者指南《中国抗癌协会原发性肝癌患者指南》。

展望未来， 液体活检技术用于肝癌早筛，可发现极为早期的肝癌 ，较现有的超声检查与AFP等灵敏度更高，更加优化，肝癌液体活检技术作为现有临床检测技术的有效补充，有望与血清标志物检测和影像学检查共同构建肝癌早期筛查的“铁三角”。

参考文献：（可上下滑动查看）

1.Parkin DM，Bray F，Ferlay J，et al.Global cancerstatistics,2002.C A Cancer J Clin,2005,55:74-108.

2.《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南（2020版）》

3.王岐,杜增兰,等. AFU及AFP联合检测对原发性肝癌的诊断价值,实用医技杂志,2007,11:14（32）4421-4422

4.周江敏,侯炳武,王金林,等.液体活检在原发性肝癌中的研究进展.中华实验外科杂志,2020,37(10):1979-1982.

5.李国印民,李金莹,庄康敏,等.循环肿瘤DNA在肝细胞癌早期诊断中的研究进展.中国肝脏病杂志(电子版).2020,12(3):6-11.

顾生旺 主任

● 东部战区总医院淮安医疗区 主任医师  副教授

● 南京军区181工程学科带头人，江苏省淮安市533工程拨尖人才，共发表科研论文及科普文章250多篇 ● 获全军科技进步三等奖及全国中青年肝病优秀科研论文二等奖，淮安市科技进步三等奖，淮安市新技术引进二等奖共7项 ● 《世界华人消化杂志》审稿专家并入选2020年第一期杂志封面人物 ● 2014年聘为安徽省蚌埠医学院兼职副教授，硕士研究生导师 ● 2020 年参加无锡中华医学会感染科主任培训经考试取得合格证书 ● 2018-2020年连续3年评为肝胆相照平台"科普达人”,2019年5月苏州重肝会议上，入选肝胆病科普卓越贡献奖 ● 2019年底被表彰为肝博士杂志优秀科普作者 ● 2019年中国慢性乙肝临床治愈珠蜂工程江苏省优秀医院科室。被肝胆相照平台评为“2019年、2020年人气科室” ● 2019年晋升军队专业技术5级

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