郭亚兵教授：免疫新时代T+A一线治疗不可切除肝癌实践与思考

导 语

肝癌已进入靶免治疗时代，其中，T＋A方案（阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗）是各大指南推荐的不可切除肝癌一线治疗选择，“T+A”方案的应用也改变了我国肝癌患者的单药治疗格局，对于免疫联合治疗的发展具有开创性的意义。

近日，肝癌在线邀请南方医科大学南方医院郭亚兵教授分享《免疫新时代T+A一线治疗不可切除肝癌实践与思考》，肝胆相照小编特整理成文，以飨读者。

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一、免疫联合治疗方案

免疫联合治疗的模式有两类，一类为靶免联合治疗：

免疫（aPD-1/ aPD-L1）+抗血管新生单抗；

免疫（aPD-1/ aPD-L1）+抗血管新生Kinase inhibitor。

一类为双免联合：

免疫（aPD-1/ aPD-L1）+免疫（aCTLA-4）。

抗血管新生药物分为小分子TKI药物和大分子单株抗体。TKI药物包括索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼等，是多靶点药物。单株抗体药物为贝伐珠单抗，只阻止VEGF靶点。

VEGF影响肿瘤免疫周期多个步骤，是肿瘤免疫逃逸的“重要帮凶”。

更多的靶点是否能带来更好的疗效，有待于未来更多的临床研究。

二、不可切除肝癌一线治疗方案：T＋A

IMbrave150研究确证了T+A协同增效的作用，中国人群的中位OS可达到24个月。

IMbrave150更新分析Atezo+Bev确认的ORR比例达到30%，DCR达到74%，中位DoR为14.6个月。疗效已经创造了历史性的突破。

病例1  

患者，男，64岁，2019-3-5因“右上腹痛1月”收入南方医院肝脏肿瘤中心。

腹部超声（2019-2-5）：肝内见多个不均质低回声肿块。

PET-CT（2019-2-22）：

1）肝S1、4、5、6、7多发低密度结节、肿块影，代谢不同程度增高，考虑肝癌（巨块型、多灶型）；2）左侧第5后肋、L1右侧附件溶骨性骨质破坏，代谢轻度增高，考虑骨转移。

既往史：2019-2发现HBV感染，并开始ETV抗病毒治疗。

基线影像-CT示：肝右叶病灶（Tmax：88mm）；尾状叶病灶（T-max：86mm）

AFP：正常（基线至今）；

胃镜（基线）（2019-3-21）：1、慢性浅表性胃炎；2、十二指肠球部溃疡（H2期）；

Child-Pugh：A5；

ECOG：0分；

病理活检：中分化肝细胞癌。

诊断：

1、原发性肝细胞癌（CNLC Ⅲb期，BCLC C期，中分化，肝内多发病灶+骨转移）；

2、CHB；

3、十二指肠球部溃疡（H2期）。

入组IMbrave150，2019-3-29开始Atezo+Bev一线治疗。

治疗后3个月出现PR，截止2021年12月，患者用药48周期32个月，持续PR近30个月。

骨扫描（2020-10-20）：左侧第5后肋浓聚程度较前明显减低，病灶缩小，第1腰椎棘突浓缩影较前变化不明显。

不良事件一： 2019-3-31（第1个周期后）胃溃疡出血（300mL）。

按照溃疡出血处理，停用贝伐珠单抗，单用阿替利珠单抗，2周期后复查胃镜溃疡恢复，继续阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗。

不良事件二： 2019-10-9（第10个周期）出现蛋白尿，蛋白尿波动于1+~3+。

2020-11-11（第31周期）24h尿蛋白＞2g/24h，停用贝伐珠单抗，单用阿替利珠单抗治疗；2021-2-4（第33周期）24h尿蛋白＜2g/24h，恢复贝伐珠单抗治疗。

病例2  

患者，男，41岁，基线HCC BCLC C期。

治疗前：肝内巨快癌灶肺转移。

治疗1周期后：肺内病灶变化不明显，肝内病灶显著坏死，出现高热（AE），多种抗生素无效，泼尼松控制良好。

不良事件：发热

2017-7-24第1周期使用阿替利珠单抗1200mg+贝伐珠单抗10mg/kg；

2017-7-28出现发热伴肝区疼痛，最高体温40.0℃；

2021-8-14持续抗生素治疗后，感染指标下降，但患者仍反复发热，体温最高39℃；

2021-8-15停用卡泊芬净、万古霉素，加用泼尼松30mg qd，发热逐渐消失。

三、其他相关研究

KN524研究中，pembrolizumab+lenvatinib（K+L）显示积极信号，用于Ⅰb期一线治疗ORR可达到40%以上。

Himalaya研究确证度伐利尤单抗（抗PD-L1）+Tremelimumab（抗CTLA-4）组合有效。

T+A vs P+L vs D+T尺有所短，寸有所长

比起ORR单纯的百分比数字，免疫治疗更重要的特色是对抗肿瘤的深度（depth）与持久性（durability）。

抗血管生成+抗PD-（L）1不同组合显示一定差异性。在缓解深度和DoR方面，T+A组合均有更好的表现。

四、免疫联合治疗方案其他考量因素

肝功能： 影响预后的重要因子，与肝癌病人生存密切相关，肝病及肝硬化导致的肝功能不全更是治疗HCC一大难题。肝功能不好的病患，OS明显缩短。肝功能较差的病人不能继续接受药物治疗，复发后甚至不能接受2线治疗。临床实践中，一线TKI治疗无效后，约五成的病人因为肝功能差而不能继续接受后线治疗。而临床有关数据显示，单抗类药物可能更好的维持肝功能。

免疫疗法与肝损伤： 免疫治疗可能引起全系统的免疫相关炎症，肝功能也有受损的可能，在免疫治疗过程中应给予关注。PD-L1单抗+VEGF单抗造成的ALT上升比例较低，对肝功能的影响较小。

免疫+抗血管一线治疗AE概况

患者生存质量： 肝癌病人的获益不仅在于对肿瘤的控制，还包括肝功能的维持、生活品质提升和良好的副作用管理。

患者活得好是重要的治疗目标。患者生活质量（QOL），患者身体和社会功能，疲劳、疼痛、食欲下降、腹泻、黄疸等症状的发生时间，都是重要的评价指标。

T+A vs 索拉非尼显著延迟生活质量恶化时间和关键症状。

总 结

免疫联合治疗方案（T+A）已确立一线治疗的优势地位——患者生存时间明显延长，生活质量提高；

不同免疫联合方案存在差异——精准的优势人群确立有待研究；

规范化诊疗与个体化诊疗——有待更多真实世界研究的经验积累与MDT交流。

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