尚佳教授：再论肝硬化患者的凝血功能异常

肝硬化对人体最大的危害就是各种并发症的出现，肝硬化伴有门静脉血栓应当引起足够的重视。在2021年举行的“第二届长三角肝病论坛暨江苏省疑难肝病论坛”上，河南省人民医院尚佳教授作“再论肝硬化患者的凝血功能异常”学术分享。肝胆相照平台特邀首都医科大学附属北京佑安医院汤珊博士将精彩内容整理成文，以飨读者。

概述及病例

病史资料

患者女，50岁，主因体检发现脾大2天于2020年4月15日入院。患者2天前体检时发现脾大，伴双下肢水肿，为可凹性水肿，不伴腹痛、腹胀，不伴恶心、呕吐，不伴发热、寒战，不伴心慌、胸闷，不伴头晕、头痛，未予特殊治疗。今为求进一步治疗来诊，门诊以“脾大”为诊断收入肝胆外科。

各项检查

化验结果显示血小板下降、中度贫血，凝血功能正常，肝功能轻度异常。其余病因相关检查、病毒学检查、自免肝抗体、免疫球蛋白、铁代谢等均未见特殊异常。

胃镜检查提示：1.食管静脉曲张III*，红色征阳性并胃底静脉曲张；2.食管胃粘膜异位；3.门脉高压性胃病；4.十二指肠球部糜烂。

诊疗措施

患者于2020年4月24日行脾切断流术，术后阿司匹林100mg、华法林0.625mg抗凝治疗。

术后复查

2020年6月1日复查腹部超声显示：肝脏轮廓清晰、形态失常，包膜不光滑，下缘角钝，肝内管系不清晰，肝右叶可见一大小约20x17mm高回声；余肝实质回声增粗呈网织样。肝外胆管内径5mm，门静脉主干内径12mm，V：12cm/s，门静脉内可见范围约27x10mm低回声，肠系膜上静脉内径10mm，CDF：血流通畅，胰后段脾静脉内径6.5mm，CDFI：血流通畅。胆囊：大小正常，轮廓清晰，胆囊壁毛糙，厚约3.7mm，胆囊内未见明显异常回声。胰腺：大小正常，腺内回声均匀。脾脏：已切除。

诊断建议

1.肝实质弥漫性损伤；2.肝内高回声；3.门静脉低回声（考虑栓子）；4.胆囊壁水肿。

化验结果提示血小板明显升高，D-二聚体升高。血栓弹力图提示患者血液呈高凝状态。

2020年6月2日复查CT显示：门脉主干及肝内门静脉左支增粗，门脉主干及门脉右支部分分支、脾静脉可见低密度充盈缺损影，肠系膜静脉略增粗，充盈良好，未见明显充盈缺损影（图1）。

图1. 患者腹部CT显示门脉主干及肝内门静脉左支增粗，门脉主干及门脉右支部分分支、脾静脉可见低密度充盈缺损影。

治疗措施

低分子肝素治疗5000AxalU，bid，2周后序贯利伐沙班口服10mg，QD。

复查

2020年7月13日复查超声显示：血栓消失，继续口服利伐沙班10mg，QD。2020年10月，患者因不规则阴道出血，出血量大，淋漓不尽至医院诊治，暂停阿司匹林、利伐沙班应用，并于2020年12月24日行腹腔镜下全子宫+双侧输卵管切除术+肠粘连松解术。

术后复查

2021年1月2日复查腹部超声提示：肝脏左叶体积增大，肝脏轮廓清晰，形态饱满，包膜不光滑，下缘角钝，肝内管系欠清晰，肝内可见数个低回声，其一位于右前叶，大小约19x11mm。肝内另可见数个高回声，其一位于左外叶，大小约13x9mm，余肝内回声致密增强，结构增粗，呈网织样，肝外胆管内径正常，门静脉内径15mm，内可见低回声充填，CDF：内可见点状血流信号，V：18cm/s。门静脉左支内径约10mm，右支内径约11mm，左、右支内均可见低回声充填，CDFI：低回声内未见明显血流信号，周边可见细束状血流信号通过，肠系膜上静脉内经13mm，V：14cm/s。

诊断建议

1.肝实质弥漫性损伤；2.肝内多发高回声及低回声结节；3.门静脉系增宽并主干及右支内低回声（考虑血栓形成）。再次给予低分子肝素序贯利伐沙班口服治疗。

治疗3个月复查

2021年3月11日，患者复查腹部超声显示出现门脉海绵样变，继续给予阿司匹林序贯利伐沙班口服治疗。

2021年4月20日，患者出现上消化道出血，再次停用抗凝药物。

2021年4月30日，复查CT显示门脉左右支主干、肠系膜上动脉及分支内多发栓子形成，伴门脉周围多发小血管影。

门静脉血栓的危险因素及影响

血栓形成一般认为与三要素密切相关：血流改变、血管内膜受损和血液组成成分改变。

肝硬化患者因为肝窦出现梗阻，血液回流阻力增加，因此门静脉流速降低。如果门静脉血液流速小于15cm/s，发生门静脉血栓风险将增加10-20倍。部分患者应用非选择性β受体阻滞剂，如普萘洛尔作为一级预防，而应用该药物将导致门静脉血流速度进一步减慢，增加门静脉血栓的发生风险。一项Meta分析表明，非选择性β受体阻滞剂会使门静脉血栓发生的风险增加4.62倍。

脾切除术是我国肝硬化门静脉血栓病人中最常见的血管损伤因素。脾切除之后的血管残端局部炎症反应，是导致肝硬化患者血管内膜受损的主要原因。脾切除术后门静脉血栓的发生率高达34%-55%，考虑与门静脉血流量降低、流速减慢，血小板短期内骤然升高以及脾静脉残端等问题有关。

肝硬化本身会导致高凝状态。既往肝硬化患者被认为是低凝状态，近年研究表明，肝硬化患者凝血系统会出现“再平衡”，甚至呈现出高凝状态，故而肝硬化患者的凝血特点是动态改变的不稳定平衡状态。在并发肝源性肿瘤等情况时，呈高凝改变；出现自发性腹膜炎、感染、肾功能损伤时，则出现低凝状态，有出血倾向。故而在肝功能尚可，尤其是Child-Pugh分级为A或者B的患者，高凝状态多见。一项来自23796例死亡患者的尸检报告[1]显示，肝硬化和肝癌患者发生门静脉血栓的风险较高。

肝硬化患者局部因素更容易引起急性门静脉血栓：

1）肿瘤：腹腔内任何脏器肿瘤；

2）肝硬化：肝功能无恶化但有加速外因（脾切除、外科门腔静脉分流术、TIPS后功能失调或血栓形成倾向）、病情恶化而没有明显加速外因；

3）门静脉系统受损：脾切除术、结肠切除术、胃部切除术、胆囊切除术、肝移植、腹部外伤、外科门腔静脉分流术、TIPS；

4）局部炎症损伤：新生儿脐炎、脐静脉未闭、憩室炎、阑尾炎、胰腺炎、胆囊炎、十二指肠溃疡、克罗恩病、溃疡性结肠炎、淋巴结炎、巨细胞病毒性肝炎。

总之，门静脉血栓形成的三个主要因素为门脉血流减慢、高凝状态和血管壁受损，其中门脉血流减慢最重要，尤其在流速<15cm/s时。门脉血流变慢形成门静脉血栓与肝功能纤维化加重，互为原因及结果，恶性循环。

门静脉血栓对肝硬化预后的影响

门静脉血栓形成可出现多种临床表现，超过一半的病人出现消化道出血及肠梗死。其中，急性门静脉血栓多见发热、腹痛；慢性门静脉血栓多见食管静脉曲张出血、腹水及消瘦。其症状发生与血栓形成速度和范围有关。

门静脉血栓对于肝硬化患者的预后是否有影响，目前仍存在争议。支持方认为门静脉血栓增加3倍活动性出血的控制失败率，使食管静脉曲张清除时间延长，增加死亡风险及腹水发生风险；另一种意见认为门静脉血栓对上述问题均无明显影响。

一项对跨度达28年的肝移植患者相关资料进行Meta分析的研究发现，合并有门静脉血栓的肝移植患者和无门静脉血栓的肝移植患者，30天和1年的生存率存在显著性差异，合并有门静脉血栓患者生存率相对较低。

一项多中心回顾性研究表明，合并有门静脉血栓的肝移植患者5年的生存率更低。

肝硬化患者门静脉血栓的临床转归主要有以下三种情况：自发的溶解再通(45%~70%)，自发再通后复发(21%~45%)，以及进行性加重(7%~71%)。

门静脉血栓的治疗策略

门静脉血栓的治疗策略目前有三种：抗凝、溶栓和TIPS，其中，抗凝治疗是门静脉血栓治疗的关键。各大指南均认为抗凝治疗占据门静脉血栓治疗的首要位置。

临床医生和患者关注的问题主要有肝硬化患者抗凝治疗的安全性，是否会有其他并发症，如出血等情况。多项研究证明，抗凝治疗对于肝功能尚可的患者（如Child-Pugh A、B级患者），不增加消化道出血风险、不增加内镜下治疗术后出血风险、不延长套扎时间。但进展期肝硬化患者，尤其是Child Pugh C级患者需谨慎考虑抗凝治疗。对于有适应证的患者积极进行抗凝治疗，有益于清除门静脉血栓，并且可降低出血风险。

目前常见的抗凝药物主要有三种：维生素K拮抗剂、低分子肝素和口服抗凝药物。低分子肝素半衰期较短，应用安全，但其价格较高，病人自行应用不便。口服抗凝药物给药方便，临床应用相对安全，无需频繁监测，但价格较贵。各大指南推荐抗凝疗程需要持续6个月以上，或者直至行肝移植手术。治疗期间建议每3个月做一次影像学检查评估治疗效果，监测有无其他临床事件的发生。

门静脉血栓的第二大治疗策略为溶栓。溶栓治疗的最佳适应证为急性、有症状型的门静脉血栓，这类患者通常伴有血浆D-二聚体水平的升高，表现为门静脉高压的症状较轻，通常没有门静脉海绵样变性。如果患者存在条索化的门静脉血栓或广泛的门静脉海绵样变，则不适合溶栓治疗。治疗上分为全身溶栓和局部溶栓。无论哪种方法均需动态监测血浆D-二聚体水平和凝血功能，避免出血并发症。治疗药物有华法林、低分子肝素及利伐沙班。

门静脉血栓的第三大治疗策略为TIPS，即经颈静脉肝内门体静脉分流术。TIPS术开通门静脉血栓的优势在于可在肝内建立门腔分流道，以加快门静脉血液回流速度，使更多淤积在门静脉系统血管内的血液回流入下腔静脉，对局部血栓形成冲刷效应。TIPS术相对安全，主要适应证为抗凝治疗效果欠佳或存在抗凝治疗禁忌、合并胃底食管静脉曲张出血但常规内科治疗止血效果欠佳、急性症状型门静脉血栓合并胃底食管静脉曲张出血。根据TIPS手术的特点，建议伴有门静脉血栓的肝硬化门脉高压患者尽早考虑TIPS手术。TIPS的成功率可达到70%-100%。

图2.肝硬化门静脉血栓的治疗流程

总之，肝硬化伴有门静脉血栓应当引起足够的重视，并尽早进行干预，抗凝治疗为最关键的治疗策略。对伴有门静脉血栓的肝硬化门脉高压患者，应当尽早考虑TIPS治疗。针对不同特点的肝硬化伴有门静脉血栓的患者，应个体化综合治疗。

参考文献：[1] Ogren M, Bergqvist D, Bjorck M, et al. Portal vein thrombosis: prevalence, patient characteristics and lifetime risk: a  population study based on 23,796 consecutive autopsies[J]. World J Gastroenterol, 2006, 12(13): 2115-2119.  

专家简介

尚佳 教授

▪二级教授、硕士生导师

▪河南省人民医院感染科主任医师

▪中国医师协会感染病分会副会长

▪中华医学会肝病学分会常务委员

▪中华医学会感染病学分会常务委员

▪中国研究型医院学会感染病学专业委员会常务委员

▪中国医药教育协会肝病专业委员会副主任委员

▪中国医院协会抗菌药物合理应用工作委员会常务委员

▪河南省医学会感染病学分会主任委员

▪河南省医学会肝病学分会副主任委员

▪2019年“国之名医-卓越建树”荣誉获得者