贾继东教授：自身免疫性肝炎与药物性肝损害的鉴别思路

自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）与药物性肝损害（drug-induced liver injury，DILI）都有异常免疫应答的参与；从临床表现上，两者都可表现为肝功能异常，自身抗体阳性；从病理上，两者均可表现为界面炎、点状坏死、汇管区炎症；在诊断上有许多灰区。因此，AIH与DILI在鉴别诊断上仍存较大难度，需要一定的鉴别思路。

在“2021年津冀鲁豫肝病论坛”中，首都医科大学附属北京友谊医院贾继东教授作“自身免疫性肝炎与药物性肝损害的鉴别思路”学术分享，肝胆相照平台特邀浙江大学医学院附属杭州市西溪医院周毅骏医师将精彩内容整理成文，以飨读者。

药物性肝损害的分类及诊断流程

中国大陆关于药物性肝损害（DILI）的流行病学调查显示，其发病率有逐年升高趋势。经典的DILI临床分型分为以下3型：肝细胞型（R值≥5）、胆汁淤积型（R值≤2）、混合型（2＜R＜5）。我国学者王泰龄教授提出的关于DILI的最新分类是基于损伤的靶细胞，细分为肝细胞损伤型、胆管细胞损伤型和血管/肝窦上皮细胞损伤型。新增的第三型主要指药物引起的肝窦阻塞综合征（sinusoidal obstructive syndrome, SOS）和特发性非肝硬化性门脉高压（idiopathic non-cirrhotic portal hypertension，INCPH）。

基于DILI的发生机制不同，可分为固有型和特异质型，两者的区别如下表所示：

在临床上，特异质型DILI更难以被诊断，药物可引起固有免疫和适应性免疫激活，诱导免疫性肝损伤，有时与自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）难以鉴别。

DILI的诊断流程主要是：①根据肝功能异常情况确定肝损类型；②搜索相关药物的肝损害信息，包括草药和膳食添加剂、非处方药等；③ 排除其他疾病引起的肝损：主要包括病毒性肝炎、自身免疫性疾病、胆道疾病、酒精等因素；④使用RUCAM量表评估药物与肝损害的关系。

药物性肝损害与自身免疫性肝炎的关系

DILI和AIH的基本关系

DILI和AIH的关系可以总结为以下三种：① 患者有AIH的基础，用药后合并DILI；② 药物诱导的自身免疫性肝炎（DI-AIH），其本质为AIH，但是由药物诱发，对激素应答良好，但需要长期的免疫抑制治疗；③ 免疫介导的DILI，又称为AIH样DILI（AIH-like DILI，Al-DILI），即药物导致具有AIH特点，如自身抗体阳性及IgG水平升高，从而诱发肝损伤，但患者停药后肝损伤可自发缓解或静止，无需长期免疫抑制治疗。

DI-AIH的特点

DI-AIH最常见的药物是米诺环素和呋喃妥因，最近趋于常见的药物包括他汀类药物、生物制剂，特别是抗肿瘤坏死因子-α的单抗。有学者收集论文88例DI-AIH的患者，大部分均是由米诺环素、呋喃妥因、甲基多巴等药物诱发。此类病人的基线特征包括抗核抗体（ANA）阳性、抗平滑肌抗体（SMA）阳性、IgG水平升高和AIH诊断评分升高，其中米诺环素、呋喃妥因的ANA及SMA滴度、IgG水平以及AIH评分更高。但是经治疗半年后发现，ANA、SMA滴度、IgG水平和AIH积分明显下降，说明DI-AIH患者的免疫异常是一过性的。

AL-DILI的特点

AL-DILI与AIH在组织学上均可以表现为界面炎、点状坏死、汇管区炎症，但AIH更典型的表现是中重度以上的汇管区炎症、玫瑰花结节、浆细胞浸润及淋巴细胞穿入现象，而AL-DILI表现为汇管区中性粒细胞浸润及肝内胆汁淤积。

因此，DILI和AIH的鉴别需要基于详细的病史、生化学特征、病理学特征做出综合判断。

药物性肝损害与自身免疫性肝炎

难以鉴别时的处理策略

DILI最重要的治疗是停用一切可疑药物，当与AIH难以鉴别时，可以考虑使用糖皮质激素。DI-AIH患者的肝功能大多在18个月左右基本恢复正常。与经典的AIH患者相比，DI-AIH患者停用激素后，大多无反弹，而在AIH患者则反弹率明显较高。

2015年欧洲肝脏病学会（EASL）提出，DILI和AIH难以鉴别时，可考虑诊断性使用糖皮质激素，具体流程详见下图。

免疫检查点抑制剂相关肝损

近年来，随着免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）在肿瘤治疗领域的广泛应用，免疫检查点抑制剂相关肝损伤越来越常见。尽管都是免疫介导的肝损害，但其与AIH存在很大的区别，其发病无明显性别倾向、ANA阳性率及滴度更低、SMA阴性，病理学无特征性表现，但对糖皮质激素治疗有效。ICI相关肝损达到3-4级者，需要及时启动糖皮质激素的治疗，严重者需要联合应用免疫抑制剂，并停用ICI。

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专家简介

贾继东教授

▪医学博士，主任医师、教授、博士生导师，现任现任首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心主任，国家消化系统疾病临床医学研究中心副主任

▪现任中国医师协会消化医师分会肝病专业委员会主任委员、中国肝炎防治基金会理事。曾任中华医学会肝病学会主任委员（2006－2012）、亚太地区肝病学会主席（2009－2010）及国际肝病学会主席（2013-2016）

▪兼任国家重大传染病专项总体组成员、北京市科委十大疾病科技攻关计划病毒性肝炎领域领衔专家，曾协调和组织全国基层乙肝防治技术培训项目及扶贫攻坚西部肝炎健康促进项目，并参与了中国、亚太地区及WHO乙型或丙型病毒性肝炎诊疗指南编写

▪先后担任《中华肝脏病杂志》副主编，《临床肝胆病杂志》、《肝脏》杂志共同主编，Journal of Gastroenterology and Hepatology，Hepatology International及Liver International等杂志副主编，Gut及Antiviral Therapy等杂志编委

特约编辑简介

周毅骏 医师

浙江大学医学院附属杭州市西溪医院主治医师，医学硕士。“肝胆相照·全国中青年医师学术争鸣辩论赛”冠军队成员、人气之星，浙江省抗击新冠肺炎疫情先进个人，主要从事自身免疫性肝病的基础与临床研究，主持浙江省卫生厅项目1项，以第一作者在国内外期刊共发表论文10余篇。