里程碑！全球首款LAG-3免疫疗法获批上市！“史上最强”肿瘤双免疫疗法诞生！

“ 越来越多的抗癌新技术问世，让我们看到人类距离攻克癌症的那天越来越近！ ”  

免疫检查点抑制剂旨在充分利用人体自身的免疫系统抵御、抗击癌症，通过阻断信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，实质性的改善了晚期肿瘤患者的生存期，成为肿瘤患者的“特效”药物。

2011年，当全球首款免疫检查点抑制剂百时美施贵宝的抗CTLA-4疗法Yervoy获批上市后，才让更多人才开始真正意识到免疫疗法的神奇之处。也开启了全球免疫检查点抑制剂研发的热潮。

此后十年，第二个被发现的免疫检查点PD-1成功掀起了肿瘤治疗的革命，成为最成功的肿瘤免疫疗法之一，引领癌症治疗的变革！目前全球已上市的PD-1/L1多达15种，包括美国上市的7种和中国上市的8种。但不尽人意的是，PD-1/L1仅对20%~30%的患者起效，全球的肿瘤学家都在如火如荼的研发疗效更好，让癌症患者生存期更长的的新型免疫疗法。

十年后，我们终于迎来了全新的免疫疗法-Relatlimab。这是全球首款LAG-3抑制剂，也是继PD-1和CTLA-4之后第三个应用于临床的免疫检查点，具有里程碑式的意义！这款疗效更好的新型的免疫疗法将给癌症患者带来全新的“治愈”希望！

全球首款LAG-3免疫疗法获批上市！ 史上最强免疫+免疫疗法诞生！

2022年3月18日，FDA 批准 relatlimab 联合nivolumab 的固定剂量组合用于治疗 12 岁或以上且患有不可切除或转移性黑色素瘤的成人和儿童患者，这一“黄金搭档”也有了专属的名字--Opdualag。

此次批准是基于这一联合疗法在 一项2/3 期，代号为 RELATIVITY-047 试验 (NCT03470922) 种的卓越临床数据。 这项研究入组了714名未经治疗的、不可切除的或转移性黑色素瘤患者， 以 1:1 的比例随机分配Relatlimab （160 mg ） + nivolumab （ 480 mg ）的固定剂量组或单药 nivolumab治疗组。

结果震惊了医学界。 中位无进展生存期（PFS）： relatlimab-nivolumab 组为 10.1 个月，而nivolumab单药组仅为 4.6 个月，翻了超一倍！ 1年无进展生存率（PFS率）： 48.0% vs  36.9%； 2年无进展生存率（PFS率）： 38.5% vs  29.0%； 疾病控制率（DCR）： 62.8% vs 50.7%。

值得注意的是，在所有评估的分层因素中，双免疫联合方案的无进展生存期和总生存益处都优于单药治疗。同时，这款疗法的安全性可控，未出现大家一直担心双药联合会出现的副作用增加的情况。这是目前最为理想的免疫+免疫治疗方案。 美国Dana-Farber 癌症研究所免疫肿瘤学中心黑色素瘤中心主任 F. Stephen Hodi 博士说：“ 自从 10 多年前第一个免疫检查点抑制剂获得批准以来，我们已经看到单独和联合免疫疗法彻底改变了晚期黑色素瘤患者的治疗，今天的批准特别重要，因为它引入了两种免疫疗法的全新组合，它们可以通过针对两个不同的免疫检查点——LAG-3 和 PD-1——共同作用来帮助改善抗肿瘤反应。”

看完上面这些振奋人心的数据，相信大家都会有一个疑问，究竟什么是LAG-3？它为什么这么神奇？ 我们先来看下面这张图。这是我们体内一种称为T细胞的免疫细胞，初中的生物课大家都学过，T细胞在体内行使杀灭细菌病毒及癌细胞等异常物质的职责。 T细胞上会有很多蛋白质表达，左边是攻击性受体，让T细胞“杀杀杀”，右边这些都是抑制性的受体，让T细胞“停停停”。

免疫检查点就是属于右边喊“停停停”类型的，避免杀伤过度，杀伤自身的细胞，出现自身免疫性疾病。但同时也给了癌细胞可乘之机。以PD-1举例：T细胞表面表达PD-1，癌细胞表面的PD-L1和它结合，一旦他们握手言和就相当于肿瘤细胞告诉癌细胞，我是自己人你别打我了，从而导致肿瘤的发生。 医学家就针对这个机制研发了免疫检查点疗法，通过阻断 T 细胞中限制有效抗肿瘤免疫反应的抑制途径，从而恢复T细胞对肿瘤细胞的杀伤功能，彻底改变了癌症治疗。 第一个被应用于医疗实践的免疫检测点是CTLA-4，由美国学者James Allison发现并花了10年左右证实其功能，伊匹单抗就是针对，第二个被发现和应用的就是PD1，首先被日本学者本庶佑发现，并被证实其效用；这两位专家都因在免疫检查点抑制剂领域的卓越贡献获得了2018年诺贝尔医学奖。 目前针对 CTLA-4 和 PD1/PDL1 的治疗已成为多种癌症的一线治疗，让很多晚期患者的肿瘤消退或缓解，全球共获批了16种相关治疗，然而，还有大部分患者对免疫治疗无响应。 LAG-3是早在1990 年被发现的第三个目标检查点。除了刚刚获批的Relatlimab，目前，有近十几种疗法正在研究中。 淋巴细胞激活基因 3 (LAG-3) 是T细胞表面表达，并且在许多肿瘤类型中上调，包括黑色素瘤。LAG-3 和 PD-1 是T细胞表面不同的抑制性免疫检查点，癌细胞会在表面发出信号FGL1，当T细胞表面的LAG-3与肿瘤细胞表面的FGL1结合时，免疫系统就会误认为癌细胞是“自己人”停止攻击。 Relatlimab 是一种一流的 LAG-3 阻断抗体，可与 LAG-3 结合并恢复T 细胞功能。 此外，研究发现LAG-3 和 PD-1 的双重抑制显示出协同抗肿瘤活性。因此，研究人员认为将LAG-3 抑制剂和 PD-1抑制剂结合，会达到1+1＞的杀癌效果！

relatlimab-nivolumab 已成为先前未治疗的转移性或不可切除的黑色素瘤患者的新治疗选择，再一次刷新了晚期患者的生存期限，我们也期待这款组合疗法能尽快在其他实体瘤中取得理想的数据，让更多的患者获益。

01   

阿特珠单抗+Tiragolumab     这款新型的联合疗法中的阿特珠单抗大家都比较熟悉了，属于抗PD-L1疗法，通过抑制肿瘤细胞表面的PD-L1，重新激活T细胞杀伤肿瘤，目前已在国内上市。   tiragolumab是罗氏研发的另一款单克隆抗体，能够靶向结合免疫细胞上表达的一种蛋白受体TIGIT。通过结合TIGIT，阻断TIGIT与一种名为脊髓灰质炎病毒受体（PVR，或CD155）的蛋白质的相互作用。（TIGIT与PVR的结合可抑制机体的免疫反应）   新型的联合疗法旨在同时阻断TIGIT和PD-L1，可能协同激活T细胞，增强NK细胞的抗肿瘤活性。目前这款疗法已公布的II期CITYSCAPE试验结果非常振奋人心：在PD-L1高表达患者中，联合治疗总缓解率达55.2%、疾病恶化或死亡风险降低67%。   

适应症：一线（初治）局部晚期或转移性非小细胞肺癌   招募信息（部分）：　   

1 经组织学或细胞学证实的非鳞状或鳞状组织学、不适合接受根治性手术和/或根治性放疗联合或不联合化疗的局部晚期或复发性NSCLC，或转移性IV期NSCLC 

2  针对转移性NSCLC既往未进行系统性治疗   

02   替雷利珠单抗+Sitravatinib    

百泽安（替雷利珠单抗注射液）是一款国产抗PD-1单克隆抗体，目前已在国内获批非小细胞肺癌的一线治疗。

Sitravatinib是一款在研的新型小分子多靶点靶向药，靶点包括AXL、MER、VEGFR2、PDGFR、KIT、RET、MET、DDR2、TRKA，应用范围广。Sitravatinib可以增加树突状细胞(DC)的抗原呈递能力，从而增强免疫系统的抗肿瘤效应，因此Sitravatinib联合PD-1替雷利珠单抗注射液有可能克服免疫治疗耐药。

适应症：晚期不可切除的非小细胞肺癌      

03 MK-7684A  

MK-7684A是由Vibostolimab（MK-7684）+帕博利珠单抗（K药）组成的一款固定剂量复方制剂。根据2020年ESMO大会上公布的最新数据显示，Vibostolimab联合帕博利珠单抗治疗非小细胞肺癌，客观缓解率（ORR）为29％，中位无进展生存期（PFS）为5.4个月。

适应症：PD-L1阳性的非小细胞肺癌

04   替雷利珠单抗+BGB-A1217    

TIGIT已成为继CTLA-4、PD-1/PD-L1之后备受关注的新兴免疫检查点，目前全球有大约10款TIGIT抗体进入临床。BGB-A1217是一款国靶向TIGIT的人源化单克隆抗体。百泽安（替雷利珠单抗注射液）是一款国产抗PD-1单克隆抗体，目前已在国内获批非小细胞肺癌的一线治疗。

适应症：PD-L1阳性的非小细胞肺癌

参考文献

1.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2109970

2.https://www.onclive.com/view/fda-approves-relatlimab-plus-nivolumab-for-unresectable-or-metastatic-melanoma

3.https://europepmc.org/article/pmc/pmc6920665

https://www.healio.com/news/hematology-oncology/20220318/relatlimab-plus-nivolumab-shows-consistent-pfs-benefit-in-advanced-melanoma