多发性骨髓瘤早期和延迟ASCT后维持治疗的模式和影响-梅奥2530例回顾性研究

ASCT   多发性骨髓瘤  

       对于适合移植的多发性骨髓瘤(MM)患者，大剂量化疗联合ASCT仍然是标准治疗。适合移植患者常接受4-6个周期的诱导治疗，随后接受单次/串联ASCT，后续接受维持治疗。虽然在MM领域，对维持治疗方案的研究与ASCT同样久远，但仅在过去十年才在随机试验中获得了支持其使用的权威证据。

       免疫调节剂如来那度胺、蛋白酶体抑制剂如硼替佐米和伊沙佐米均在III期研究中显示作为ASCT后维持治疗的获益。虽然随机研究提供了支持其使用的证据，但关于临床可行性和结局的真实世界数据仍然很少。此外，早期和延迟ASCT的OS相当，延迟ASCT的应用越来越多，但缺乏前瞻性研究探索延迟ASCT后维持治疗的实用性。

       为了更好地了解ASCT后维持治疗的使用模式和结局，以及延迟ASCT后维持治疗的作用，梅奥诊所Shaji Kumar教授牵头进行了一项回顾性研究，他们检索了梅奥诊所2530例接受首次ASCT的MM患者，发现大多数(77%患者)ASCT在诊断后12个月内接受移植（早期ASCT）；39%的患者采用了维持治疗，最常见的维持治疗方案是IMiD(61%)，其次是PI(31%)和PI + IMiD(4%)；FISH高危患者接受含PI维持治疗的频率更高；维持较无维持治疗的PFS和OS更优。文章近日发表于EBMT官方期刊《Bone Marrow Transplant》。

 研究结果

      这是一项回顾性、病例对照研究，作者回顾了2000-2019年6月在梅奥诊所接受首次ASCT的多发性骨髓瘤患者共2530例。诊断时的中位年龄为61岁，59%为男性，其他患者特征详见表1。

       诊断至ASCT的中位时间为7个月，1958例(77%)为早期ASCT。从诊断和ASCT开始计算的中位随访时间分别为8和6.7年。在末次数据截止时，63%在ASCT后复发，51%存活。从ASCT到进展的中位时间为2.3年，早期和延迟ASCT分别为2.7年和1.7年。整个患者队列从诊断开始计算的中位OS为8.1年，早期和延迟ASCT相似。

维持治疗的使用情况

       总体而言，39%(992/2530)的患者接受了ASCT后维持治疗，其中88.5%(878/992)的患者仅接受了维持治疗，11.5%(114/992)接受了巩固治疗和长期维持治疗。并且接受维持治疗的患者比例随时间推移而增加，早期和延迟ASCT患者均是如此（图1），2000年初，仅不足1%的患者接受ASCT后维持治疗，而2007年左右达到约10%，2007年后接受维持治疗的患者比例逐渐增加，从2010年的24%增加至2019年的近81%。

       在1958例早期ASCT患者中，42%（818例）在ASCT后接受了维持治疗；36.5%（714例）仅接受维持治疗，5%（104例）接受巩固治疗随后维持治疗。在延迟ASCT的患者（572例）中，30.5%（174例）的患者接受了维持治疗；29%（164例）仅接受维持治疗，2%（10例）接受巩固治疗后维持治疗。

巩固和维持治疗方案

       维持治疗前接受巩固治疗的患者(n = 114)中，44%的巩固方案为VRD方案，其次是KRD(17%)。

接受维持治疗(n = 992)伴或不伴巩固治疗的患者中，61%为含IMiD的维持治疗，其次是31%含PI方案，4%的患者为IMiD联合PI，3%为含单克隆抗体维持治疗，仅7例患者(< 1%)接受其他药物/方案。

       来那度胺是维持治疗中使用最多的药物。在早期ASCT且使用IMiD维持治疗组(n = 508)中，93%的患者为来那度胺单药，4%的患者为来那度胺联合地塞米松，约2%的患者为含沙利度胺方案（1%为沙利度胺，< 1%为沙利度胺联合地塞米松），2%使用泊马度胺作为维持治疗。在延迟ASCT且使用IMiD维持治疗组(n = 101)中，79%为来那度胺维持，4%为来那度胺联合地塞米松。

       在早期ASCT后接受含PI维持治疗的患者中(n = 256)，硼替佐米是最常用的PI，92%的患者接受硼替佐米单药或联合地塞米松作为早期ASCT后的维持治疗，5%采用了卡非佐米单药或联合地塞米松。在接受PI维持治疗的延迟ASCT组中，84%为含硼替佐米方案， 7%为含卡非佐米维持治疗。此外少量患者使用了含伊沙佐米维持治疗：早期ASCT组为3%（7/256例患者），延迟ASCT组为9%（5/55例患者）。

       总体而言，早期ASCT组31例患者接受了IMiD联合PI维持治疗，延迟ASCT组8例患者接受了联合治疗；此外，早期ASCT组18例和延迟ASCT的8例患者采用了含单抗的治疗。

       1070例患者有ISS数据，ISS I/II期和III期患者中分别有52%和56%使用维持治疗。在ISS I-II期患者中，多为含IMiD方案维持（64%），其次为含PI方案(29%)，4%的患者采用了IMiD联合PI，2%的患者采用了含单抗方案。ISS III期患者也更常接受含IMiD维持治疗（54%），其次是含PI方案(38%)、IMiD联合PI(4%)和含单抗方案（3%）。

       1213例患者有FISH数据，分别有68%的高危患者和47%的标危患者接受了维持治疗，而2010年后移植患者的亚组分析显示，高危和标危患者中接受维持治疗的比例均有所增高，分别为77%和57%。接受维持治疗的标危MM患者中，74%为含IMiD方案，20%为含PI方案，3%为含IMiD联合PI，2%为含单抗方案；在接受维持治疗的高危患者中，含PI维持(57%)方案更多，其次是含IMiD方案(33%)、IMiD联合PI(6%)和含单抗方案(3%)。

生存结局

       从ASCT开始计算的中位PFS，整个患者队列中维持和无维持治疗分别为3.0和1.8年(p< 0.001)，早期ASCT队列中则为3.1和2.1年(p< 0.001)，延迟ASCT队列为2.4和1.4年(p = 0.0008)。

       从ASCT开始计算的中位OS，整个患者队列中维持和无维持治疗分别为7.8和6.1年(p< 0.001)，早期ASCT队列中则为8.8和7.0年(p< 0.001)，延迟ASCT队列为5.2和4.4年(p = 0.04)。从诊断开始计算的OS分别为整个队列9.3和7.8年(p< 0.001)、早期9.3和7.6年(p< 0.001)、延迟9.7和6.9年(p= 0.03)。

       在ISS I-II期患者中，维持治疗和无维持治疗的PFS分别为3.3年和2.5年(p< 0.01)。同样，在ISS III期患者中分别为2.6和1.5年(p= 0.1)。ISS I-II期患者中维持VS无维持治疗，从诊断开始计算的OS分别为11.0年和9.3年(p= 0.06)，而从ASCT开始计算的OS分别为8.8年和8年 (p= 0.02)。ISS III期患者中维持VS无维持治疗，从诊断开始计算的OS为7.0年和6.3年(p= 0.3)，而从ASCT开始计算的OS为6.4 vs.5.3年 (p= 0.2)。

       对于FISH标危患者，维持和无维持治疗的PFS分别为3.6年和2.4年(p= 0.01)。FISH高危患者中，维持和无维持治疗的TTP分别为2.1年和0.8年(p< 0.001)。对于FISH标危患者，维持和无维持治疗，从诊断开始计算的OS分别为12.8和9.4年(p= 0.003)；而对于FISH高危患者，维持和无维持治疗，从诊断开始计算的OS分别为6.5和4年(p< 0.001)，从ASCT开始计算的OS也是维持治疗优于无维持（6.1年VS 3年，p < 0.001)。从ASCT开始计算的PFS和OS曲线分别见图2和图3。

       作者在有FISH数据的患者中评估了不同维持治疗方案，对比了来那度胺、PI（硼替佐米、伊沙佐米或卡非佐米）或来那度胺+ PI的结局，结果发现在高危患者中，与来那度胺（2.2年）或PI（2.0年）单药相比，来那度胺联合PI可改善PFS（4.1年）(p= 0.03)；而在标危患者中，来那度胺维持治疗优于PI单药（3.9 vs. 2.1年），联合维持治疗的患者太少，无法评价。作者还进行了多变量分析，纳入因素包括使用维持治疗、早期/延迟移植、2007年之前/之后ASCT、FISH高危/标危和ISS III期和I/II期，发现除时间段（2007年之前/之后）外，所有因素均可独立预测PFS和OS（表2）。

维持治疗持续时间和停药原因

       维持治疗的中位持续时间为19个月。对ASCT后存活超过2年的患者进行界标分析发现，从ASCT开始计算，维持治疗超过2年的PFS优于不足2年的患者（5.5年VS 3.6年，p< 0.0001)。维持治疗中止的原因主要是复发(40%)和毒性(10%)。

讨论

       在梅奥诊所的临床实践中，61%的患者接受了含IMiD的维持治疗。尽管临床医生可能担心其毒性，但根据梅奥经验，相当大比例的患者能够维持治疗超过2年。本研究接受来那度胺治疗的572例患者中，有2例患者发生治疗相关白血病，其中1例发生急性红白血病且化疗反应良好，另1例发生急性髓系白血病但化疗效果不佳。但作者也承认，并非所有的患者都能完全随访，因此这个数字可能被低估。

       PI也是梅奥常用的维持方案。31%接受了含PI的维持治疗，其中硼替佐米是使用最多的PI。与之前发表的数据一致，本研究中肌酐超过2 mg/dL的高危患者使用含PI的维持治疗后，PFS改善至33个月，而未维持治疗为22个月。

       本研究中，无维持治疗的PFS为22个月，而IMiD联合PI维持治疗可改善至34个月，OS则分别为93和115个月。总体而言，作者证实了PI联合IMiD用于维持治疗的结局良好。作者也认为，近期多个研究发现高危患者达到MRD阴性可带来明显获益，这表明高危患者的维持策略目标应为缓解深度，而非使用某特定类别的药物，例如ASCT前/后使用达雷妥尤单抗可提高PFS，包括维持治疗，虽然作为维持治疗仍需要长期随访。

       高危因素方面，不管I/II还是III期，不管是从诊断还是从ASCT开始计算，维持治疗的PFS和OS均优于无维持治疗。

       总之，使用耐受性更好的新药进行维持治疗，已经使维持治疗在全球的使用更频繁。梅奥诊所ASCT后的常用维持治疗方案是含来那度胺/IMiD的治疗方案，其次是含硼替佐米/PI的治疗方案；含IMiD的治疗方案主要用于标危患者，并改善了PFS和OS，基于PI + IMiD的治疗方案则常用于高危患者。基于梅奥诊所20多年来的经验，ASCT后维持治疗可改善骨髓瘤患者的PFS和OS，且与维持治疗少于2年患者相比，超过2年维持治疗的患者PFS有明显改善。最后，本研究中一个重要发现在于延迟ASCT后的维持治疗也有PFS和OS改善，并且从诊断开始计算的OS，延迟ASCT和早期ASCT比较接近甚至稍高。此外，尽管风险状态不同，但在所有患者中均观察到维持治疗后的PFS和OS改善。

参考文献

Dhauna Karam,et al.Impact of maintenance therapy post autologous stem cell transplantation for multiple myeloma in early and delayed transplant.Bone Marrow Transplant . 2022 Mar 16. doi: 10.1038/s41409-022-01631-8.