【话险危夷】贵金属涂层气管插管预防呼吸机相关性肺炎:一项多中心、随机、双盲研究

背景:呼吸机相关性肺炎(VAP)导致死亡率增加、住院时间延长和医疗费用增加。目前，重症监护病房(ICU) VAP的预防是基于几种措施，在医疗设备上应用贵金属涂层已被证明可以抑制微生物对表面的细菌粘附。本研究的目的是评估贵金属涂层气管内导管预防VAP的潜在效益。

方法:这是一项多中心、随机、对照、双盲、前瞻性研究，包括来自比利时四家医院的9个ICU的机械通气的患者。患者随机插管相同的有色贵金属合金(NMA)涂层(NMA涂层组)或非涂层(对照组)气管插管(ETT)。研究主要终点是VAP的发生率。次要终点是ICU住院期间使用抗生素天数的比例和气管内病原菌定植的比例。

结果:共纳入323例患者，其中NMA涂层组168例，对照组155例。在机械通气过程中，NMA涂层组有11名患者(6.5%)发生VAP，对照组有18名患者(11.6%)发生VAP (P = 0.11)。Cox比例风险回归分析显示，与对照组相比，NMA涂层组VAP发生的延迟时间更高(HR 0.41, 95% CI 0.19-0.88, P = 0.02)。NMA涂层组抗生素使用天数为1928 ICU天数的58.8%，对照组为1774 ICU天数的65.4% (P = 0.06)。关于气管插管细菌定植，NMA涂层组126例患者中有38例(30.2%)出现了细菌，对照组109例患者中有37例(33.9%)出现了细菌(P = 0.57)。

结论:本研究为贵金属涂层在VAP预防中的作用提供了初步证据。在更大的人群中进行验证性研究将是有价值的。

关键词:呼吸机相关性肺炎，气管插管，贵金属涂层，抗生素使用，插管，感染

背景:

呼吸机相关性肺炎(Ventilator-associated pneumonia, VAP)是重症监护病房(ICU)患者中第二常见的医院获得性感染，通常发生在气管插管后10天内。目前，在ICU中VAP的预防是基于几种措施，这些措施因地理区域而异。这些循证预防策略包括：使用消毒溶液进行口腔护理，持续清除富含细菌的声门下分泌物，或特殊设计和对气管插管(ETT)的护理；然而，没有一种单一的策略可以消除VAP的风险。此外，最近有人对洗必泰用作口腔护理液可能对死亡率产生的负面影响表示关切，这表明应探讨其他抗菌策略。

降低VAP风险的另一种策略是在气管插管上涂上抗菌和抗菌化合物，如抗生素、洗必泰或贵金属。3个基于银释放的气管插管被膜的随机对照临床试验证实了VAP降低的良好结果。使用另一种涂层技术，一种新的气管插管被镀上一层亚微米的贵金属合金(NMA)，金、银和钯牢牢地附着在表面，而不会向体内释放(细菌感染防护, BIP)。贵金属合金的电流效应产生微电流，减少细菌生物膜的形成，从而减少在气管插管的定植，以及随后的呼吸道感染。金属涂层导尿管自1995年开始上市，并在大量临床研究中进行了测试；结果表明，尿路感染和抗生素使用减少。虽然有大量的临床证据表明NMA涂层可以降低与导尿管等其他医疗设备相关的感染率，但还需要更多关于NMA涂层气管插管在VAP上的应用的数据。因此，本研究的目的是评估ICU患者使用NMA涂层与非涂层声门下吸引气管插管的VAP发生率。

方法

从2018年11月2日至2019年1月14日,2019年6月16日,2020年3月3日,六个ICU来自比利时列日大学医院(CHU)两个地点、三个ICU来自比利时列日中心医院(CHC)两个地点，且预计需要机械通气24小时以上的患者参与了本研究。纳入标准为年龄≥ 18岁、接受NMA涂层或非涂层气管插管且预期通气时间超过24 h的患者。排除标准为正在参加另一项研究或在同一住院期间已经参与本研究的患者。不排除已接受常规气管插管短期通气的患者。然而，在使用气管插管通气期间发生意外拔管或再插管的情况下，本研究仅考虑通气的第一部分。获得每位患者或其最近亲属的知情同意。

患者被随机分为两组:NMA-有涂层组(实验组)使用贵金属涂层管（瑞典医疗技术企业百克得），无金属涂层管的对照组(中国广州维力医疗器械有限公司)。随机分组的方法是将这些管子混合在10个盒子里，然后分发到ICU和急诊室(病人可以在急诊室插管)。由于短期插管的患者不属于目标组，因此手术室中没有可用的导管。试管包装上贴有制造商提供的代码标签，在研究结束前临床医生不知道该代码。有涂层和无涂层的试管完全相同，无法区分。VAP集束化治疗自2009年起在比利时列日大学医院实施，2015年起在比利时列日中心医院实施。包括至少30°半卧位，口腔护理，使用0.2%洗必泰刷牙，持续控制ETT气囊压力在20 - 30cmH2O之间，每日镇静评估。自2015年以来，比利时列日中心医院的3个ICU也实施了声门下持续吸引分泌物，本研究中，比利时列日大学医院的其他6个ICU也实施了声门下持续吸引分泌物。2010 - 2017年，中南地区VAP率在12 ~ 18 VAP/1000通气日之间波动。

VAP的诊断

所有随机分组的患者均由各自ICU的主治医师按照正常的临床常规进行治疗。VAP的最终诊断是由一位感染性疾病(PD)重症专家做出的，该专家不知情，也不参与日常临床工作。根据临床肺部感染评分和呼吸机相关条件评分的常规标准进行评估，对VAP的临床怀疑(导致开具抗生素处方)进行评估。VAP定义如下:胸片上新浸润至少伴有发热(> 38.3°C)或体温过低(< 36°C)、白细胞增多(>11.109白细胞(WBC)/L)或白细胞减少(< 4.109 WBC/L)，且最后两个标准中至少有一个:显微镜检查下气管分泌物为化脓性，或连续2天FiO2至少升高0.2或呼气末正压(PEEP)至少3cm H2O确定氧合恶化。此外，VAP必须通过定量细菌培养来确认，从气管内标本中培养出106 CFU/mL的真正病原体，或从支气管肺泡灌洗液中培养出104 CFU/mL的细菌。在ETT研究中，只有通气48小时后发生的肺炎被认为是VAP。

数据收集

记录以下数据:年龄、性别、Charlson评分、入院主要原因、插管当日简单急性生理评分(SAPS)II和序贯器官衰竭评分(SOFA)、插管当日是否存在感染、从插管至出院或插管后28天每日抗生素使用情况、插管前后的通气、再插管率、气管切开术率、其他感染诊断、ICU住院时间、ICU及住院死亡率。气管定植也在插管后48小时内记录，然后在通气时每周两次痰液定量培养。

终点

主要终点是实验组和对照组在机械通气过程中发生VAP。VAP发生时间也被考虑在内。次要终点是ICU住院期间使用抗生素天数的比例和气管插管病原菌定植的比例。

统计分析

定量数据汇总为中位数和四分位数范围(Q1-Q3)或正态分布时的均值和标准差(SD)。对连续变量采用合适的Mann-Whitney U检验或Student 's t检验比较实验组和对照组，对分类变量采用卡方检验或Fisher 's精确检验。无VAP-free生存曲线采用Kaplan-Meier法图形化显示，Cox比例风险回归分析。同时计算具有95%置信区间(CI)的风险比(HR)。细灰色竞争风险回归模型也被计算来考虑竞争的死亡风险。采用负二项回归与ICU天数的偏移来比较两组随机组的抗生素治疗天数。所有检验均为双侧检验，P < 0.05为统计学意义。统计分析使用SAS (Windows版本为9.4)统计包和RStudio进行。这是一项初步研究，300名患者被认为足够评估研究气管插管的可能效果，然后再进行更高功率的验证性研究。这个数字是基于先前的研究证明声门下吸引的效果。

结果

本研究于2018年11月开始，因一例严重不良事件于2019年1月14日中断。本个案为一急性呼吸衰竭、肺癌及急性细菌性肺炎患者插管后气管破裂。伦理委员会要求停止这项研究，并要求对该案件进行调查。在承认气管破裂不是由气管插管研究装置的缺陷或其质量或性能造成的之后，伦理委员会于2019年5月允许重新启动该研究。

患者特征

在研究期间，323名患者被随机分组，其中168名患者被分配到NMA涂层组(52%)，155名患者被分配到对照组(48%)(图1)。患者特征见表1。年龄、性别、Charlson评分评估的合并症、患者类型、入院原因、入院时的SAPS II评分和SOFA评分均无差异。NMA涂层组的119名患者(70.8%)和对照组的121名患者(78.1%)在研究气管插管插入当天接受了抗生素治疗(P = 0.14)。在NMA涂层组中，呼吸道感染更常见(47% vs 38.7%)，腹腔内感染较少见(3% vs 11%) (P= 0.048)。两组抗生素的使用种类相似。两组患者在通气支持方面的特征相似(表2)。其中，NMA涂层组19例患者在插管前通过常规插管通气，对照组有23例患者。两组患者使用研究管进行机械通气的中位时间均为5天。

图1.研究期间参与重症监护病房收治的患者流程图。BIP 细菌感染防护 ETT气管插管 NMA贵金属合金

表1基线患者特征

a碳青霉烯类、哌拉西林-他唑巴坦、头孢吡肟

b氟氯西林、万古霉素、福喹诺酮、甲氧苄啶-磺胺甲恶唑、阿莫西林

Q四分之一；SAPS简化急性生理学评分；SOFA 序贯器官衰竭评分

表2重症监护病房的住院特征

主要终点

在使用研究管进机械行通气时，在NMA涂层组和对照组中，VAP的临床疑似病例分别为22例(13.1%)和32例(20.6%)(p = 0.07)，确诊病例分别为11例(6.5%)和18例(11.6%)(P = 0.11)。NMA涂层组VAP发生率为10.5 VAP/ 1000 VD，对照组VAP发生率为22.4 VAP/ 1000 VD (P = 0.07)。NMA涂层组有5例(3.0%)发生VAP伴氧合受损，对照组有11例(7.1%)发生VAP伴氧合受损(P = 0.06)。12/83例（14.5%）患者在入院时未接受抗生素治疗时发生VAP，只有17/240例患者发生VAP(7.1%)接受抗生素治疗(P = 0.07)。由于两个治疗组具有同质性，Cox回归模型中没有添加其他潜在的混杂因素。使用Cox比例风险回归分析，当考虑入院时抗生素的使用情况时，NMA涂层组的VAP怀疑时间和确认VAP时间更高(HR 0.47, 95% CI 0.27-0.81, P = 0.007和HR 0.41, 95% CI 0.19-0.88, p = 0.02)(图2;将死亡作为竞争事件的细灰色模型显示了类似的结果(表3)。在纳入前未使用常规管机械通气的亚组患者中观察到类似的结果(n = 281, HR 0.42, 95% CI 0.18-0.97, P = 0.04)。考虑到VAP诊断的相对不确定性，我们对包括氧合受损在内的VAP诊断进行了相同的分析。结果相似，见表4。

VAP发生率随通气时间和ICU住院时间增加而增加，但与病死率无关。发生VAP的患者通气时间中位数为12(6-22)天，未发生VAP的患者通气时间中位数为4(2-8)天(P < 0.001)。两组患者在ICU的中位住院时间分别为23(13 ~ 33)天和10(6 ~ 17)天(P < 0.001)。VAP和非VAP患者的住院死亡率分别为48.3%和51% (P = 0.55)。

图2 未患疑似呼吸机相关肺炎和确诊呼吸机相关肺炎的患者的累积比率使用Kaplan–Meier法检测肺炎

表3 Cox和Fine-Gray回归模型评估呼吸机相关肺炎对怀疑和合并气管导管类型的风险

表4 Cox和Fine-Gray回归模型评估氧合受损呼吸机相关肺炎的风险

次要终点

抗生素使用

从研究气管插管插管到ICU出院或插管后28天，NMA涂层组给予抗生素治疗的中位数为6(2-9)天，对照组给予抗生素治疗的中位数为6(3-11)天(P = 0.43)。NMA涂层组68例(40.5%)患者和对照组69例(44.5%)患者插管后开始使用抗生素治疗(P = 0.06)。在NMA涂层组中，给予新的抗生素治疗的中位时间为0(0 - 4)天，在对照组中为0(0 - 6)天(P = 0.28)。

细菌定植

机械通气48小时后，NMA涂层组中126名患者(75%)和对照组中109名患者(70.3%)进行了气管取样。只能获得定性培养物，NMA涂层组中62例患者(49.2%)和对照组中51例患者(46.8%)的培养物呈阳性(P = 0.60)。在这些细菌中，在机械通气前48小时的气管抽吸液中，NMA涂层组已有24个细菌存在，对照组有14个。因此，NMA涂层组38例患者(30.2%)和对照组37例患者(33.9%)出现了新的细菌发生(P = 0.57)。NMA涂层组气管插管和气管抽吸物中细菌发生的时间间隔为4(3-7)天，对照组为4(3-6)天(P = 0.77)。表5显示了两组中与VAP相关的微生物。

表5根据插管第一天是否使用的抗生素治疗，NMA涂层组和对照组中与VAP诊断相关的微生物

结果

两组ICU住院时间、机械通气时间、气管切开率差异无统计学意义。NMA涂层组和对照组的ICU死亡率分别为41.1%和41.9% (P = 0.87)，住院死亡率分别为50.0%和51.6% (P = 0.77)。

讨论

在本研究中，我们通过随机盲法试验评估了NMA涂层气管插管的疗效。我们发现NMA涂层组患者VAP发生的延迟时间明显高于对照组，并且我们还观察到该组患者的抗生素使用量呈下降趋势。

尽管之前已对涂有NMA涂层的BIP气管插管进行了研究，但这是首次通过声门下抽吸对气管插管的NMA涂层进行测试的研究。双盲设计(在此类VAP预防研究中较为罕见)和该研究的多中心特征增加了稳健性，以支持NMA涂层用于VAP预防的有效性。在VAP进行研究的一个难点是确定诊断，建议在评估特定策略的潜在优点时考虑更客观的结果。由于我们使用了一名盲法审查员来确定VAP的诊断，我们认为我们能够控制一些这种不确定性。

无论出于何种原因，插管当天给予抗生素对减少VAP病的发生似乎也特别有效。然而，金属涂层对气管插管的影响仍然显著。此外，对照组中插管当天接受抗生素治疗的患者比例较高，尽管如此，VAP率仍最高。

与其他关于VAP预防的研究相比，对照组的VAP率(22.4/1000 VD)可能显得较高，这些研究报告了通过声门下分泌物抽吸的气管插管通气患者的VAP率仅为对照组的一半。然而，需要强调的是，在这些研究中，机械通气时间较长，中位值为7天。在我们的研究中，就机械通气患者而言，对照组中发生VAP的比例为11.6%，这是一个非常合理的数字。值得注意的是，VAP 集束化治疗的实施减少了机械通气持续时间，两个机构均对其进行了随访。即使VAP与延长机械通气时间和ICU住院时间有关，两组之间在两个终点均无差异。显然，这里缺乏力量，因为VAP只在少数病人中出现。然而，VAP患者和非VAP患者之间的死亡率也没有差异，这一事实已经在其他研究中观察到，可能是因为VAP的可归因死亡率现在被认为非常低。例如，两项研究均未观察到机械通气时间、ICU住院时间或死亡率的差异，表明声门下吸引对VAP发生率的影响。

近期一项研究报告称，COVID-19危重患者发生医院获得性感染的风险很高，ICU收治的COVID-19患者中有46%发生医院获得性感染。VAP是其中50%的[26]患者中最常见的院内感染之一。因此，预防VAP的其他策略对于预防延长机械通气时间和ICU住院时间以及增加感染患者的死亡率至关重要。

需要考虑的一个重要方面是NMA涂层在预防VAP方面的作用机制。需要注意的是，就患者百分比或这些患者在气管痰中形成新细菌定植的延迟而言，NMA涂层组和对照组之间的气管插管细菌定植以及随后的气管细菌定植没有差异。关于这一点，应该承认细菌培养仅是定性的，这是本研究的一个明显弱点。定量培养可能会得到不同的结果，但这仍有待进行。此外，可以假设金属涂层产生的微电流对细菌有代谢作用。这种代谢效应可能会改变细菌的毒力和生物膜产生能力，并可能解释VAP率降低的原因。前期对NMA涂层气管插管的一项研究表明，表面高级生物膜减少，这至少表明生物膜形成的某些方面发生了转变。需要进一步研究以阐明涂层的微生物机制。

本研究的主要局限性是研究人群规模有限，这将导致缺乏检测组间次要终点潜在差异的能力。另一个限制是细菌培养只能定性。通过定量培养可以观察各组气管插管的细菌定植差异。由于这是一个初步研究，我们相信一个更大的研究将能够解决这些问题。

综上所述，本研究的盲法设计、Cox比例风险回归分析、插管当天抗生素治疗的效果不能防止对照组VAP的发生，为NMA涂层预防VAP的效果提供了有价值的论证。仅考虑到VAP含氧受损，这也是正确的。然而，没有其他客观数据，如抗生素的使用率或细菌定植率可以证实这一发现。

结论

这项双盲、随机研究提供了初步证据，支持在通气ICU患者中使用NMA涂层的气管插管可以降低VAP的发生率。鉴于目前世界范围内存在的细菌耐药性问题，一种物理方法来减少有价值的异物(如气管插管)的细菌定植是值得进一步研究的。在更大的人群中进行验证性研究将是有价值的。

述评：

在我国 HAP/VAP 的发生也占医院获得性感染的首位，尤其是在 ICU 中 VAP 发生率很高，其常见病原菌以革兰阴性菌为主，包括肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌等，影响患者预后的同时，带来医疗成本的大幅增加。针对VAP的防治以预防为主，该研究创新性的使用含有贵金属涂层的气管插管进行一项多中心、随机、双盲研究，其长期气管插管机械通气患者VAP发生率符合目前国际的流行病学趋势，根据实验数据结果得知NMA涂层组患者VAP发生的延迟时间明显高于对照组，抗生素使用量呈下降趋势，但主要结局指标两组ICU住院时间、机械通气时间、气管切开率。死亡率差异无统计学意义，虽最终结局无明显改善，属于具有创新性的探索。 

编译:巴音查汗、郭仁楠   审校：木塔里甫   点评:张大权    

原始文献：Damas, P; Legrain, C; Lambermont, B; et al.Prevention of ventilator-associated pneumonia by noble metal coating of endotracheal tubes: a multi-center, randomized, double-blind study.[J].Ann Intensive Care.2022,12(1):1  

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