【麻海新知】非甾体类抗炎药的围手术期免疫调节作用及对患者预后的影响

非甾体类抗炎药（NSAIDs）是围手术期最常用药物之一，在疼痛管理方案中具有重要作用。NSAIDs通过抑制前列腺素合成，发挥免疫调节作用，影响各类细胞因子水平继而对围手术期产生影响。免疫系统可维持内环境稳定，在再生和修复方面亦具有重要作用，故NSAIDs直接对患者手术预后产生影响。NSAIDs还可通过影响免疫应答对不同器官系统产生影响。

近期，Anesthesiology杂志刊发综述，对NSAIDs对免疫系统的潜在影响予以全面总结，内容涉及全身炎症反应综合征、急性呼吸窘迫综合征、术后即刻及持续性疼痛，NDAIDs对患者肿瘤学与神经学结局的影响，以及其对手术伤口、吻合口和骨折愈合的影响。

一、NSAIDs特点及作用

NSAIDs因具有解热、镇痛和免疫调节特性而被熟知且广泛应用。该类药物通过抑制参与前列腺素合成的环氧化酶（亦称为前列腺素内过氧化合物酶）发挥作用。环氧化酶（COX-1和COX-2）催化花生四烯酸生成前列腺素H2（PGH2），继而被组织特异性异构酶代谢为其他前列腺素，例如前列腺素（PGD2、PGE2、PGF2α）、前列环素（PGI）和血栓素。前列腺素类是类花生酸的一种，在保持人体健康和疾病发生发展中具有重要作用。表1与图1简单概述了前列腺素类最重要的基因与免疫效应。

COX-1和COX-2的分子量相似，氨基酸序列同源性为65%，催化部位也几乎相同，但在功能、模式和表达位置上有所不同。COX-1主要具有维持内环境稳定的功能，如保护胃黏膜，调节肾脏血流，以及通过促血小板聚集来调节凝血功能。COX-1存在于大多数细胞中，且为组成性表达；各种研究表明，在炎症发生时，COX-1的mRNA和蛋白质表达不会改变。相比之下，COX-2的表达并不广泛，其通过促炎介质（如IL-1、TNF-α、LPS和肿瘤催化剂）激活诱导表达。尽管COX-1通常不参与免疫激活，但也不应低估其在炎症反应中的重要性。动物模型研究已表明，COX-1在水肿等炎症后遗症的发生发展中发挥重要作用。而COX-2所诱导的代谢产物被视为介导疼痛和炎症的重要因素。为减少不良反应的发生，又能同时保留COX的功能，科学家研发出选择性COX-2抑制剂，并于2000年开始使用。

一类特殊的NSAIDs药物为阿司匹林。其不仅可抑制COX，还可刺激产生抗炎介质与促炎症消退介质。这些介质是参与固有免疫反应调节与应答的内源性生物活性代谢物。促炎症消退介质可在炎症组织中阻止白细胞募集，并增加凋亡多形核嗜中性粒细胞的清除。因多形核嗜中性粒细胞可使消灭和清除微生物的能力增强，故认为具有器官保护作用。阿司匹林这一独特作用由乙酰化引起，而非抑制内皮细胞或上皮细胞COX-2的活化部位引起，该独特作用可使花生四烯酸转化为促炎症消退介质。由阿司匹林激活的促炎症消退介质（被称为阿司匹林引发的消退素）包括阿司匹林诱发的溶血素与和脂氧素。脂氧素被认为可调控白细胞流动，干扰趋化因子-细胞因子轴，减少水肿并阻断疼痛信号。

NSAIDs的免疫调节作用被认为与围手术期相关，因手术损伤引起的炎症反应同外科预后有关。本综述旨在描述围手术期NSAIDs的免疫调节作用及其对外科预后的不同影响。

表1 前列腺素的一般特点和免疫调节作用概述

图1 PGI2、PGE2和PGD2的对免疫细胞的调节作用

二、NSAIDs免疫调节的有益作用

   1、对手术应激反应的影响  

手术创伤可以直接或间接方式激活免疫系统，直接方式为损伤相关分子模式与固有免疫系统的模式识别受体相结合，间接方式为手术创伤影响下丘脑-垂体-肾上腺轴继而激活神经内分泌系统。免疫系统的激活涉及激素、细胞因子、趋化因子和前列腺素的释放，其对维持内环境稳定具有重要作用，并涉及组织修复与宿主对病原体入侵的反应。过度的手术应激反应可导致全身炎症反应综合征，该综合征同术后死亡、感染和器官衰竭风险更高相关，可能不利于肿瘤切除术后患者的长期生存率。在对手术创伤做出的反应中，Th1/Th2平衡状态偏向于Th2反应，表明细胞介导的免疫力降低，而抗体/体液介导的免疫力升高。这也会影响NK T细胞的溶解功能，因在Th1介导下会加强其溶解功能。一项对接受腹腔镜胆囊切除术的成年患者行帕瑞昔布（选择性COX-2抑制剂）治疗的研究发现，接受帕瑞昔布治疗可恢复Th1、Th2、Th17和Treg细胞因子之间的平衡，这表明前列腺素在Th细胞的极化中具有重要作用。

两项随机对照试验对接受胆囊切除术患者的术后应激反应行静脉输注布洛芬进行评估。尽管给药策略不同（500mg布洛芬，术前12h和2h各给药一次，术后每8h给药一次直至术后第3d；800mg布洛芬，围手术期间一次性给药），但都发现患者内分泌功能降低与细胞因子释放减少，同时观察到手术可引起TNFα升高，认为是单核细胞的直接刺激作用和由NSAIDs引起TNFα的释放共同导致术中短期TNFα升高。布洛芬可减少术后抗炎因子IL-10释放，表明促炎反应降低，更少的IL-10便可调控炎症反应。尽管也有研究无法证明围手术期行布洛芬、双氯芬酸和帕瑞昔布治疗时IL-6释放水平的差异，但其他几项研究表明NSAIDs与降低IL-6释放水平之间存在关联。此外，围手术期高水平IL-6与不同类型手术的术后并发症的发生有关。目前，尚未有评估NSAIDs对手术应激反应影响的随机对照试验。

尚无对接受手术的脓毒症患者进行NSAIDs治疗效果的研究。然而，在脓毒症动物模型中发现，阿司匹林和其他NSAIDs与血流动力学参数、器官功能和存活率改善有关。有关于对全身炎症反应综合征/脓毒症患者进行NSAIDs或阿司匹林治疗可获益的假设。全身炎症反应综合征/脓毒症的免疫反应是一个动态过程，介于免疫激活状态和麻痹状态之间。因此，药物治疗效果取决于给药时间以及患者目前的免疫状态。当免疫反应过度发生时，可假设NSAIDs对缓解过度免疫反应可能有益。阿司匹林可刺激产生抗炎介质与促炎症消退介质，而其他NSAIDs不具备这一特殊药理作用，表明阿司匹林可产生积极药效。另一方面，在人类内毒素血症试验中，已证明阿司匹林可促进白细胞产生的细胞因子。一项纳入17065例患者的观察性研究的meta分析发现，脓毒症早期发生前使用阿司匹林可使病死率下降7%，这种促炎反应可能对改善脓毒症导致的免疫麻痹有益且有助于改善患者生存率。但在近期一项纳入16703例≥70岁以上患者随机分配接受100mg阿司匹林或安慰剂的双盲、对照的随访研究中发现，这些有益影响无法得到证实。在经过中位数为4.6年的随访后，共有203例死亡患者被视为与脓毒症有关，在两组之间无差异。然而，这些研究的试验设计类型不同（观察性研究的Meta分析与随机对照试验），可能解释了试验结果的不同。在一项纳入455例脓毒症患者的随机、双盲、安慰剂对照试验中，发现使用布洛芬（按10mg/kg剂量，每6h给药一次，共8次）治疗发热、心动过速、耗氧量和乳酸中毒时，与改善生存率或休克的发生发展无关。由于布洛芬的最大使用剂量为8次，所以更长时间的治疗方案可能会产生不同结果。因主要的研究方法不同，对这些试验进行比较有困难，例如使用NSAIDs治疗的持续时间、开始时间以及药物类型不同。使用NSAIDs可能会产生不良反应，因在脓毒症休克患者中使用NSAIDs可掩盖脓毒症症状从而导致抗生素治疗时机延迟。此外，多项病例报告表明，脓毒症患者使用NSAIDs可能加重感染程度，其可能由这些患者发生免疫抑制所致。

综上所述，在脓毒症患者以及发生过度手术应激反应的患者中使用NSAIDs无益处。此类应激反应呈现高度动态变化，不仅会随时间变化，且在不同研究对象间也有差异。此外，前列腺素具有促炎和抗炎特性，亦取决于类型、释放时间和环境。因此，其最终效应是缓解或增强免疫应答，很有可能取决于脓毒症病因、患者特征（免疫功能状态、合并症），NSAIDs类型（COX-1和/或COX-2、阿司匹林）、剂量和给药时间点。

2、急性呼吸窘迫综合征

从某种程度而言，阿司匹林及其他NSAIDs可能对ARDS患者有益，因此类药物具有抗炎特性，且对血小板激活有影响。阿司匹林共价结合血小板环氧化酶且不可逆抑制血小板环氧化酶，而其他NSAIDs对血小板环氧化酶的抑制是可逆的。脂多糖和凝血酶可激活血小板，这两种脓毒症介质皆可导致肺部微循环血栓形成，增加肺部血管死腔，通气血流不匹配，使ARDS患者预后较差。被激活的血小板和白细胞的相互作用可产生促炎细胞因子（IL-1β、IL-8和TNFα）并导致肺水肿的发生。临床通常出于治疗或预防目的使用阿司匹林，因其具有改变这些途径的药理作用。阿司匹林产生的促炎症消退介质在ARDS中具有调节免疫应答的潜在能力。阿司匹林通过其诱发的脂氧素调节白细胞迁移，可进一步加强免疫应答的调节能力。不同的体外试验、动物模型与观察性研究发现，使用阿司匹林与预防及改善ARDS患者症状有关。对临床前模型的综述以及临床试验的meta分析进行研究发现，在动物研究中使用阿司匹林与改善生存率、减轻炎症和减少肺水肿发生有关。在临床试验中，使用阿司匹林与降低ARDS发病率有关。临床前研究和临床研究之间的差异可能是由不同的给药剂量和给药时间导致。相较于临床研究中使用较低剂量的阿司匹林，临床前研究通常使用更大剂量的阿司匹林。更大剂量的阿司匹林对COX-2抑制作用更强，而较低剂量的阿司匹林对COX-1抑制作用更强。

Toner等在2015年撰写的一篇综述，提到正在进行的随机对照试验将阐明阿司匹林在治疗ARDS方面的重要作用。随后进行的一项纳入390例具有ARDS患病风险患者的多中心、双盲、安慰剂对照随机试验的试验结果与先前的试验结果相反。相较于使用安慰剂，使用阿司匹林未能降低用药7d后ARDS患病风险，且在次要结果及不良事件发生率中未出现任何差异。该试验中，给予患者阿司匹林负荷剂量325mg，之后每日予阿司匹林8mg，直至用药后第7d。该研究纳入的皆是急诊患者，ARDS发生率较预期低（9.5% vs 18%），导致试验结果受影响。另一项针对ARDS患者的随机对照试验研究，探讨使用75mg阿司匹林7d后氧合指数的影响，但因招募缓慢而提前终止。近期，Chow等研究了阿司匹林与COVID-19所致ARDS患者的临床预后之间的关系。这项纳入412例患者的回顾性研究中，接受阿司匹林治疗的患者（N=98）需要机械通气（35.7% vs 48.4%）和入住ICU（38.8% vs 41%）的可能性更小，尽管接受阿司匹林治疗的患者并发症发生几率更高。但是，应慎重解释这些试验结果，因COVID-19患者呈高凝状态，该研究仅涉及少数患者，且差异很小，使其临床相关性很小。目前，研究阿司匹林对人急性肺损伤的抗炎效果试验（ARENA）正在招募患者。总之，尽管从病理生理学角度解释了阿司匹林及其他NSAIDs对ARDS患者有益，但唯一进行的随机对照试验并未显示出该类药物具有保护作用。

3、炎症和疼痛

手术创伤通过释放不同介质，如缓激肽、前列腺素和细胞因子，激活痛觉系统且使痛觉系统敏化。所激活的前列腺素，尤其是PGE2和PGI2，参与外周和中枢神经系统敏化和（神经）炎性疼痛的过程。PGE2是一种重要的促炎介质，参与所有炎症信号的进展。由PGE2参与的外周神经系统敏化涉及E-前列腺素受体（EP1、EP2和EP4）的激活，这些受体可介导有害或无害性刺激导致的疼痛反应。这些受体亦存在于脊髓中，这表明PGE2也具有中枢敏化作用，PGE2被认为是脊髓痛觉系统中重要的前列腺素。PGI2通过激活前列环素（IP）受体引起痛觉过敏，其直接作用于外周传入神经的感受器。此外，PGE2和PGI2还通过其他机制发生敏化。例如，PGE2可通过降低河豚毒素钠通道（发现于许多外周神经系统的神经元细胞体）阈值来增强神经感受器的敏化作用。其次，瞬时感受器电位香草素1通道参与热感受，PGE2和PGI2可使传入神经元增强数倍电流。最后，PGE2使传入神经敏化并产生缓激肽，缓激肽可降低缓激肽β受体的热阈值，因此可导致长时间与疼痛相关的持续性疼痛。除了被激活的前列腺素外，另有在损伤部位分泌并被招募至该部位的促炎因子（如TNFα、IL-1β、IL-6、IL-17），亦有能力激活并增加疼痛刺激的敏感性。这些特定细胞因子的受体位于痛觉神经元细胞体中，同其他有害性刺激共同刺激初级A-δ和C传入神经，并与脊髓背角神经元相互作用。中和这些细胞因子的效应是迅速减轻疼痛。此外，这些细胞因子不仅在机械性疼痛刺激中起作用，还参与神经病理性疼痛的发展。

3.1 NSAIDs的超前镇痛作用

NSAIDs广泛用于围手术期急慢性疼痛的治疗，也可用于超前镇痛。出于超前镇痛的目的，NSAIDs可能是理想的选择，因此类药物具有抗炎作用，且可预防痛觉通路外周和中枢神经系统敏化。一篇系统综述发现，在20项随机试验中有4项试验表明，NSAIDs可通过超前镇痛改善术后疼痛的某些方面，但总体效果一般。此外，相较于术后给药，超前使用NSAIDs并未表现出镇痛益处。尽管仅包含随机对照试验，但这些研究具有广泛异质性，从腹部手术到骨科手术，以及所应用的NSAIDs药物种类不同（例如布洛芬、双氯芬酸、酮咯酸、萘普生和氟比洛芬）。在一篇最新的综述以及Meta分析中，作者研究了术后24h内超前使用镇痛药对术后镇痛药剂量的影响。使用选择性COX-2抑制剂而不是非选择性NSAIDs时，可观察到术后镇痛药剂量大幅减少。在一项接受全膝关节置换术患者中使用选择性COX-2抑制剂有效性研究的Meta分析中，作者通过VAS评分（术后24h和72h）发现使用选择性COX-2抑制剂有益处，并可减少阿片类药物的使用。但这两项Meta分析的临床相关性尚不明确，因并未提及有关VAS评分降低或阿片类药物用量减少的论点。基于Meta分析所包含的研究，尚不清楚相较于术后给药，NSAIDs超前给药是否更有优势。然而，该问题并非关于NSAIDs的有效性，而是关于最佳给药时间。

3.2 NSAIDs在急性术后疼痛多模式治疗策略中的应用

尽管目前尚不明确NSAIDs进行超前镇痛治疗是否更有益于患者，但这些药物在治疗术后急性疼痛的多模式疼痛管理中具有重要作用。美国麻醉科医师协会（ASA）推荐在无禁忌证的情况下应使用由对乙酰氨基酚与NSAIDs或选择性COX-2抑制剂相结合的多模式镇痛治疗。相较于主要作用于中枢神经系统的阿片类药物，NSAIDs通过减少组织损伤引起的炎症反应和防止外周和中枢神经系统敏化来缓解疼痛。与阿片类药物相比，NSAIDs的治疗效果是可预测的，适用于大多数外科手术，也没有成瘾风险。此外，使用NSAIDs可缩短康复时间，提高患者满意度并降低术后病残率。

现已进行的几项Meta分析可证明NSAIDs或COX-2抑制剂的有效性。一项2005年的Meta分析表明围手术期使用NSAIDs具有下述优势：可减少阿片类药物的使用剂量、使疼痛VAS评分显著降低，可降低与阿片类药物相关的不良反应。然而，使用非选择性NSAIDs/选择性COX-2抑制剂时，出现与该类药物相关的罕见又重要的不良反应的风险增加，如心脏病患者发生肾功能障碍和术中出血增加。为明确何种非阿片类镇痛药最能有效减少吗啡用量和降低与吗啡相关不良反应的发生，Maund等撰写的综述认为，联合使用吗啡、NSAIDs和COX-2抑制剂进行患者自控镇痛可降低吗啡用量。此外，在多模式镇痛治疗策略中加入NSAIDs后可显著降低术后恶心呕吐的发生率。另一项Meta分析则关注NSAIDs对阿片类药物相关不良反应的治疗效果，观察到恶心（12%）、呕吐（32%）和镇静（29%）不良反应发生率降低，而瘙痒、尿潴留和呼吸衰竭的发生率没有降低。这些Meta分析表明，在多模式镇痛治疗策略中，VAS评分、阿片类药物用量和各种阿片类药物相关的不良反应都有所减少。重要的是，要认识到研究多模式镇痛治疗效果的研究都有一个相同的弱点：即如果模型中的某些内容发生变化，便不可能断定这是否是由一种药物对另一种药物造成的，这使得我们很难得出确切的结论。

3.3 NSAIDs在预防术后慢性疼痛的作用

术后慢性疼痛是影响健康相关生活质量的重要问题，虽然尚不明确其确切的病理生理学机制。总之，它是一种涉及（神经）炎症的多因素疾病，以胶质细胞激活为特点，导致细胞因子和趋化因子释放，以及由于持续释放伤害性信号从而导致外周和中枢神经系统敏化，导致伤害和神经病理性疼痛。在正常情况下，由手术创伤引起的免疫反应会于数天后消失，并可导致基线伤害性痛觉受体敏化。在患有术后慢性疼痛的患者中，这些痛觉受体仍被过度刺激。长期增强动作电位将有可能导致中枢神经系统敏化以及痛觉超敏和痛觉过敏。此外，由胶质细胞释放的位于中枢神经系统的促炎细胞因子和趋化因子，也在中枢神经系统敏化的发生发展中起作用。此外，这种神经炎症病情将可导致痛觉超敏和过敏，并使疼痛感遍布全身。在使用大剂量PGE2诱导传入神经长期持续敏化的小鼠模型中，已证实前列腺素在慢性疼痛中的重要性。由于NSAIDs干扰这些过程，有一个基础理论认为NSAIDs对预防术后慢性疼痛有益。然而，观察围手术期长期持续使用NSAIDs的治疗效果时，发现无法证实此类药物会对持续性术后疼痛有益。近期一项Meta分析和系统综述评估了术后使用不同围手术期药物预防慢性疼痛的药物治疗策略。所纳入研究使用的NSAIDs类型、持续时间、手术类型有所不同，但慢性疼痛的时间范围从3月到12月。作者认为，所研究的药物干预措施都不推荐用于预防术后慢性疼痛。

4、肿瘤的生长和转移

多项流行病学研究已表明，长期使用阿司匹林或其他NSAIDs与癌症发生率降低有关。一项大型流行病学研究的系统综述发现，结肠癌的相对风险下降43%，乳腺癌下降25%，肺癌下降28%，前列腺癌下降27%。在两种环氧化酶异构体中，许多类型癌症中的COX-2表达失调，并与致癌性、侵袭性和血管生成有关。随着COX-2水平的升高，癌症转移潜力似乎也提高。在前列腺素中，PGE2似乎是最重要的促癌性前列腺素。PGE2涉及肿瘤血管的生成、细胞迁移或侵袭以及抑制细胞凋亡的过程。阿司匹林除对前列腺素有影响外，还可激活阿司匹林诱发的促炎症消退介质。这些介质通过加强内源性巨噬细胞的清除和细胞因子反应来抑制原发性肿瘤的生长和转移。在手术切除实体肿瘤期间，NSAIDs可对循环肿瘤细胞产生免疫反应。是否存在循环肿瘤细胞可能取决于包括患者免疫反应在内的以下几个因素。局部炎症会升高血液循环肿瘤细胞水平，充分发挥作用的免疫反应是预防循环肿瘤细胞的第一道防线。NK T细胞、细胞毒性T细胞和树突状细胞可消除肿瘤细胞。许多肿瘤细胞过度表达PGE2可抑制上述免疫细胞，如结直肠癌、乳腺癌、宫颈癌、膀胱癌和卵巢癌。此外，手术损伤会使一些促炎因子释放增加，如IL-1β、IL-6以及TNFα，亦会抑制免疫细胞的活性，而其对消除循环肿瘤细胞是必要的。理论上，NSAIDs具有降低上述影响的能力。抑制肿瘤细胞PGE2合成可直接导致肿瘤细胞生存和增殖能力受损，并间接升高NK T细胞和细胞毒性T细胞水平。Brunda等表明，使用吲哚美辛或阿司匹林可使肿瘤动物模型的NK T细胞明显恢复。一项动物研究的Meta分析发现，使用镇痛药可显著减少肿瘤转移的数量和发生风险，这主要是NSAIDs产生的治疗效果。

近期进行的5项随机对照试验研究了围术期NSAIDs对癌症复发的影响。这些试验在癌症类型、使用NSAIDs持续时间，是否在术前开始给药、β-肾上腺素能拮抗剂的联合使用以及所使用的NSAIDs药物类型（COX-1和/或COX-2）方面有所不同。其中4项随机对照试验的状态要么未知，要么提前终止、违反协议或复发率低于预期而缺乏足够效力。一项联合使用一种COX-2抑制剂与一种β-肾上腺素能拮抗剂的随机对照试验，研究围手术期间使用NSAIDs的积极作用，将与癌症转移和复发有关的细胞和分子反应作为研究终点。总之，流行病学研究发现NSAIDs具有积极作用，具有基于免疫的围手术期抗肿瘤作用；观察性和回顾性研究也显示NSAIDs的积极作用，但缺乏足够或确切的高质量临床研究证据来支持。

5、NSAIDs的神经学影响

神经炎症是多种神经系统疾病发生的一个重要潜在机制。通过NSAIDs的抗炎作用影响病理生理过程是当前普遍关注的问题。术后认知功能障碍是围手术期一种常见并发症，尤其会影响老年人。在动物和人类研究中发现，术后促炎因子水平升高与术后认知功能障碍的发生发展有关。这一假设的作用机制是通过促炎细胞因子上调COX-2和基质金属蛋白酶从而破坏血脑屏障，这些促炎细胞因子可进入中枢神经系统。在手术创伤后可发现血浆和人脑脊液中炎症水平增加。Peng等研究发现在大龄小鼠海马中，帕瑞昔布可降低手术引起的IL-1β和TNFα水平。帕瑞昔布是一种选择性COX-2抑制剂且在中枢神经系统中分布良好。Kamer等通过在切除脾脏后24h给予美洛昔康这一实验证实，NSAIDs可改善小鼠记忆功能。近期一项包含8项随机对照试验的Meta分析，评估了帕瑞昔布对接受骨科手术的老年患者术后认知功能障碍的影响，发现使用帕瑞昔布降低围手术期术后认知功能障碍和改善MMSE得分方面有效。目前，尚不清楚这些结果是否可推断到其他手术干预措施中。

NSAIDs与动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者脑缺血性损伤的降低有关。NSAIDs在动脉瘤性蛛网膜下腔出血动物模型中有令人鼓舞的相关结果，该类药物控制脑血管痉挛的治疗效果总体较好。对178例患者进行倾向性评分匹配后，Nassiri等观察到积极效果，因此认为动脉瘤性蛛网膜下腔出血后使用NSAIDs，与病死率降低和改善功能预后有关。在该项研究中，未对不同类型的NSAIDs进行区分，也不清楚NSAIDs持续使用时间。然而，一个重要的限制是NSAIDs的给药指征。神经系统状况较好的患者更有可能报告疼痛，因此比神经系统状况较差的患者更有可能接受更多的NSAIDs治疗。然而，Ghodsi等所进行的一项在患有蛛网膜下腔出血患者中使用美洛昔康（7.5mg，连续7d）的随机对照试验发现，无法证明接受NSAIDs治疗后患者在发生脑血管痉挛、住院时间或病死率方面有显著差异。这项研究因未计算样本量，可能效力不够（n=81）。

神经炎症是多种神经系统疾病病理生理学的一个重要潜在机制。对患有术后认知功能障碍风险的患者进行多模式治疗方法时，NSAIDs可能产生额外疗效，但设计良好的临床试验需明确这些影响是否具有临床意义。在动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者中使用NSAIDs取得了令人欣喜的试验成果，但缺乏足够证据来给予明确建议。

三、NSAIDs免疫调节的不良作用

1、伤口、吻合口和骨折愈合

1.1 伤口愈合

NSAIDs可能具有免疫调节特性，但对伤口正常愈合过程有害。伤口正常愈合有一系列关键步骤，包括急性期反应、增殖和组织重塑。急性反应期以平衡损伤与修复以及发生炎症反应为特点。中性粒细胞参与伤口愈合的早期阶段，并刺激成纤维细胞、上皮细胞和血管内皮细胞的迁移。在伤口愈合的稍晚阶段，巨噬细胞在该阶段占主要成分并形成一道对抗细菌的重要屏障。（手术）创伤时释放的细胞因子会相应产生NO，这对血管生成和炎症调节至关重要。在一项NO可与布洛芬结合，促进伤口收缩，改善上皮化现象的动物实验中，作者认为布洛芬与NO的酯化作用可逆转布洛芬的愈合抑制作用。在伤口增殖期，成纤维细胞是最重要的细胞，可促进伤口收缩、胶原蛋白合成以及血管生成。NSAIDs可能因抑制PGE2从而使伤口愈合的急性反应期与增殖期受损。抑制PGE2与伤口愈合受损有关，因此在伤口愈合增殖期使用NSAIDs可能会导致疤痕形成增加。现已证明PGE2在通过促进逆向迁移清除中性粒细胞的过程中具有重要作用。尽管动物实验已清晰阐明NSAIDs对伤口愈合具有负面影响，但尚缺乏研究NSAIDs对伤口愈合影响的大型临床试验。在一项评估大型手术后静脉注射美洛昔康（30mg）安全性的3期随机、安慰剂对照试验中，发现在伤口愈合方面未观察到显著差异，但该研究人群相对健康，排除了患有心血管疾病、肾脏疾病、肝脏疾病和出血事件的患者。

1.2 吻合口愈合

吻合口愈合受损的这一假设同样适用于腹腔内肠道吻合术，NSAIDs可能增加吻合口瘘风险。COX-2对维持胃肠道平衡至关重要，前列腺素PGE2参与黏膜修复。此外，促炎反应可能对吻合口愈合有益，可引起成纤维细胞增殖、血管生成和肉芽组织形成。现已证明前列腺素表达降低可使新鲜吻合口中所测得的羟脯氨酸水平降低和胶原蛋白修复受损。多项动物实验和人体临床试验已阐明围手术期使用NSAIDs与吻合口瘘风险增加之间存在关联。一项纳入24只小鼠的随机对照实验从临床和组织学方面评估了帕瑞昔布对腹部吻合口愈合的影响。尽管临床预后方面未观察到差异，但在组织学可观察到差异：帕瑞昔布组小鼠上皮细胞减少且细胞坏死增加。但该实验结果并不适用于人体，因作者选择经腹腔途径给药。有趣的是，使用NSAIDs引起吻合口瘘的风险似乎与给药部位有关。相较于结肠吻合口，小肠吻合口瘘的风险更高。近年3项Meta分析都提出，在行胃肠道吻合后，须谨慎使用NSAIDs。亚组分析提示，使用非选择性NSAIDs（而非选择性COX-2抑制剂），与发生吻合口瘘显著相关。但作者认为，选择性COX-2抑制剂的安全性尚无法确定。另一由相同作者进行的随机对照试验的亚分析，未观察到使用非选择性NSAIDs与发生吻合口瘘显著相关。最终，近期发表的第4篇Meta分析考虑到先前Meta分析中所涉及的重要方法学不足，如纳入不同类型的胃肠道吻合口以及潜在的不同手术病理学表现，仅纳入结直肠癌患者（n=10868）。作者认为围手术期使用NSAIDs不会增加吻合口瘘的总体发生率，并认为这些研究由低位前切除术和两种NSAIDs类型构成。但最新发表的Meta分析也有明显的方法学不足方：同大多数研究一样，在药物剂量及用药持续时间方面缺乏数据，给药时机也不清楚，因为术后给药时机越晚与吻合口瘘发生风险越低有关。

1.3 骨骼愈合

除对伤口和吻合口愈合具有潜在负面影响外，围术期使用NSAIDs也可能影响骨骼愈合，因为炎症是骨折愈合早期阶段的重要组成部分。尽管相较于其他风险因素（并发症、药物治疗、肿瘤学干预以及生活习惯），NSAIDs的贡献虽有争议，但抑制COX-1和COX-2可能导致骨转化受损。COX-2参与间质细胞分化为成骨细胞的过程。在COX-2基因敲除动物中，骨密度显著下降，而甲状腺激素水平上升，这意味着在COX-2表达缺乏时，会有补偿机制发生。在一项2010年的Meta分析中，作者回顾了所有关于使用NSAIDs对骨折愈合影响的可获得的证据，基于较低质量的报告显示，使用NSAIDs和发生骨折不愈合存在显著关联。但仅纳入较高质量研究时发现缺乏这种关联。一项近期发表的Meta分析观察到NSAIDs对骨愈合的负面影响，该影响可能为剂量和/或持续时间依赖性，因低剂量或用药持续时间短与骨折不愈合之间无关联。但该研究未对低剂量或持续时间短进行定义，仅在16项研究中的4项中进行评估分析，其中2项研究中未发现产生任何影响，另2项研究发现风险增加。

总之，基于组织学研究和动物实验，NSAIDs（尤其是是COX-2抑制剂）似乎与术后伤口、吻合口和骨折愈合受损之间存在关联。目前，尚缺乏高质量临床试验明确动物研究中的发现。此外，还存在许多问题，如对吻合口愈合而言，药物使用的持续时间、所使用的NSAIDs类型以及潜在的病理和吻合口位置是否会影响预后，都未得到解答。因此，在组织学和动物实验中存在的潜在负面影响，并未在临床试验中得到充分证实。在权衡NSAIDs的其他已知风险及益处后，应对每一患者实施个体化治疗策略。

2、阿司匹林可加重呼吸系统疾病

围手术期使用NSAIDs被认为对肺部影响最小。在某些特定情况下，应慎重使用NSAIDs，尤其是有哮喘病史的患者。对于2%患有轻度哮喘患者和25%患有重度哮喘患者，COX-1抑制剂可能引发阿司匹林诱发的呼吸系统疾病。该疾病特点为Th2炎症反应导致的嗜酸性粒细胞鼻窦炎、支气管痉挛和急性哮喘加重。支气管痉挛可能是严重且致命的，通常发生于用药后1至3h后。其潜在的病理生理学机制与抑制环氧化酶途径有关，导致脂氧合酶激活，引起白三烯合成增加。白三烯引起平滑肌收缩以及刺激气道粘液产生。前列腺素PGD2‍和PGE2对肺也会产生影响，但其在阿司匹林诱发的呼吸道疾病发生发展中的作用机制尚不清楚。PGE2可引起支气管扩张，同时PGD2可引起支气管收缩。通常认为，所有非选择性COX抑制对有哮喘病史的患者会产生风险，而高度选择性COX-2抑制剂是安全的。基于先前的数据所提出的假设表明，前列腺素（PGD2和PGE2）的释放仅呈现COX-1依赖性。尽管有病例报告报道使用一种高度选择性COX-2抑制剂后发生两例阿司匹林诱发的呼吸系统疾病，但这一观察并未得到随机交叉试验的证实。该试验纳入16例患有轻度哮喘的患者接受依托考昔后均未出现肺部症状。这些结果与Morales等所进行的Meta分析一致，认为对患有阿司匹林引发的轻至中度哮喘且病情稳定的患者而言，紧急情况下使用COX-2抑制剂是安全的。总之，有哮喘病史的患者在围手术期间应避免使用非选择性NSAIDs。高度选择性的COX-2抑制剂很可能是安全的。

表2 NSAIDs对术后结局影响的证据总结表

四、结论  

   本篇综述阐述了围手术期NSAIDs的免疫调节作用及其手术预后的不同影响。机体对手术创伤的反应，以及伴随释放的细胞因子、趋化因子和前列腺素，会影响多种器官系统与再生过程方面的术后过程。NSAIDs通过抑制环氧化酶来干扰此种反应，从而引起几种相关前列腺素合成减少。阿司匹林也可刺激产生抗炎介质与促炎症消退介质。但目前为止，这种附加效应在临床实践中尚不清楚。

在细胞与动物模型中发现，NSAIDs具有免疫调节作用且对预后产生不同的影响。但在随机临床试验中，NSAIDs的免疫调节作用不明显，这可能由高度异质性、患者间基因差异、各种药物的使用及一些并发症的存在导致。应个体化权衡NSAIDs的风险和益处，因药物剂量和用药持续时间通常十分重要应将其考虑在内。

目前为止，尚无足够及明确的高质量临床研究证实使用NSAIDs可控制手术应激反应以及脓毒症、预防或改善ARDS、改善术后神经学结局，或将肿瘤患者术后转移风险降至最低。另一方面，尚无足够证据可表明NSAIDs与伤口愈合受损、吻合口瘘风险增加和骨骼再生受损有关。在治疗急性疼痛的多模式治疗策略中，已充分证明NSAIDs的治疗效果，且与阿片类药物使用剂量降低有关。目前，尚不清楚使用NSAIDs进行超前镇痛是否对缓解术后疼痛有益，但NSAIDs似乎未呈现出对术后慢性疼痛的发生发展的有益作用。

编译：王汇贤

校订：薄禄龙

原始文献：   Bosch DJ, Nieuwenhuijs-Moeke GJ, van Meurs M, Abdulahad WH, Struys MMRF. Immune Modulatory Effects of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs in the Perioperative Period and Their Consequence on Postoperative Outcome. Anesthesiology. doi: 10.1097/ALN.0000000000004141.   

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