【BLOOD】泽布替尼治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤的三年随访结果公布

泽布替尼   套细胞淋巴瘤  

泽布替尼于2020年6月在中国获批，是基于一项注册II期研究，当时中位随访时间为18.4个月，结果ORR为83.7%，其中CR 68.6%，PR 15.1%；最常见的不良事件（≥10％）包括中性粒细胞减少（47.7%）、皮疹（32.6%）、白细胞减少（31.4%）、血小板减少（30.2%）和贫血（11.6%）。最常见的严重不良事件（≥2%）是感染性肺炎（8.1%）、出血（2.3%）和血小板减少（2.3%）。

近日《BLOOD》杂志更新了该II期研究随访35.3个月的安全性和疗效的长期随访结果，以及缓解的持久性、泽布替尼的长期耐受性、无应答R/R MCL患者的分子学特征。

    研究设计

本研究为一项单臂、开放标签II期研究(NCT03206970)。研究还进行了突变分析。

  研究结果

患者

共纳入中国13家中心的86例复发/难治性套细胞淋巴瘤患者，均接受≥1剂泽布替尼治疗，纳入疗效和安全性评估。

患者中位年龄为61岁，77.9%为男性，83.7%为MIPI-b中/高危，14.0%为母细胞样变体；大多数患者为晚期MCL（Ⅲ/Ⅳ期，90.7%），45.3%有骨髓受累，70.9%有结外病变；分别有8.1%和43.0%的患者中存在大包块（病变最长横径分别> 10 cm和> 5 cm）；既往治疗线的中位数为2，52.3%的患者为难治性。具体患者基线特征见下表

中位随访35.3个月时，39例(45.3%)患者继续治疗，中位治疗持续时间为27.6个月。47例(54.7%)患者中止治疗，原因包括PD(43%)、AE(9.3%)、医生决定(1.2%)和达到CR后撤回知情同意（1例患者；1.2%）。在扩展随访期间新停药的13例患者均是由于PD。

截至数据截止日期，21例(24.4%)患者死亡，其中12例死于PD，7例死于AE，2例死于其他原因（接受后续治疗后的未知原因）。

疗效

长期随访期间泽布替尼的缓解得以维持。研究者评估的ORR为83.7%，CR为77.9%（下表）。

所有缓解者在泽布替尼首次给药后12周首次疗效评估时均已达缓解，中位至缓解时间为2.7个月。从初始缓解开始中位随访30.6个月后，中位DOR未达到，估计的缓解者30个月无事件（PD/死亡）率为57.3%。

中位PFS为33.0个月，中位OS未达到。估计的24个月和36个月PFS无事件（PD/死亡）率分别为58.3%和47.6%（下图A）；估计的24个月和36个月OS率分别为80.4%和74.8%（下图B）。最佳缓解情况与PFS的曲线见下图C-D，达到CR患者中位PFS未达到，而PR或无应答者(SD/PD)的患者的中位PFS分别为16.6个月和2.6个月；OS具有相似趋势（下图D）。截至数据截止日期，37例患者因疾病进展中止泽布替尼治疗，其中12例死亡；中位随访时间11.3个月，37例患者的中位OS为15.7个月。

亚组分析显示，各亚组之间缓解率无明显差异，包括预后较差亚组。

按传统意义上的预后佳或差亚组列出的ORR、DOR、PFS和OS总结见下表。伴或不伴母细胞样组织学、大包块或难治性疾病患者的DOR和PFS相似。母细胞样组织学患者的中位DOR和PFS分别为30.2个月和25.0个月，也与经典组织学患者相似（中位DOR 30.6个月；PFS 27.8个月）。但在MIPI-b低/中危、Ki67指数较低(≤30%)、既往治疗线较少和TP53野生型患者中DOR和PFS延长。

在54例已知TP53突变状态的患者中，15例(27.8%)为TP53突变；TP53突变和野生型患者的中位PFS分别为14.7个月和未达到，中位OS分别为37.1个月和未达到（下图），但总缓解率相似（80.0%和89.7%，上表）。

安全性

随访35.3个月的安全性基本和随访18.4个月的安全性无差。不考虑因果关系，最常见(≥20%)的治疗中出现的AE(TEAE)为中性粒细胞计数降低(46.5%)、上呼吸道感染(38.4%)、皮疹(36.0%)、白细胞计数降低(33.7%)和血小板计数降低(32.6%)；大多数为1/2级。50.0%的患者发生≥3级TEAE，最常见(≥5%)的TEAE为中性粒细胞计数降低(18.6%)、感染性肺炎(12.8%)、血小板计数降低（7.0%）、白细胞计数降低（7.0%）和贫血(5.8%)（下图）。

大多数AE发生在泽布替尼早期治疗期间，在扩展随访中未观察到新的安全性信号。泽布替尼治疗期间，任何等级或≥3级关注的AE的总体频率均随时间而降低。大多数出血、感染和血细胞减少事件报告于疗程早期，通常是在治疗后6个月内（下表）。

感染是最常见的关注AE，65.1%的患者报告≥1起感染，其中上呼吸道感染最多(38.4%)，其次为肺炎(16.3%)和尿路感染(11.6%)；16例(18.6%)患者发生≥3级感染。在发生感染的患者中，3例患者疑似真菌性肺炎，均发生于中性粒细胞减少后30天之外。

36.0%的患者发生出血事件，多为累及粘膜和皮肤的1/2级出血。3例(3.5%)患者发生大出血（1例脑出血；2例胃肠道出血），之前已详细报告，但在扩展随访期间未发生新病例。

50%的患者发生所有等级的中性粒细胞减少，19.8% ≥3级。所有级别和≥3级中性粒细胞减少均随时间降低，治疗18个月后未发生≥3级中性粒细胞减少（见上表）。没有患者因中性粒细胞减少停用研究药物，但3例患者（2例中性粒细胞计数降低、1例发热性中性粒细胞减少）中断治疗。

本研究中未发生房颤/房扑、≥3级心脏AE、第二原发恶性肿瘤或肿瘤溶解综合征。

延长随访期内未发生AE所致的新死亡。共有21例(24.4%)患者死亡，其中8例在末次研究治疗后30天内死亡（6例死于AE并发症；2例死于PD）。导致死亡的AE包括交通事故、左枕叶出血和肺炎各1例，3例死亡原因未明（其中1例发生在患者开始新的抗癌治疗后）。在研究药物末次给药后> 30天发生的13例死亡中，10例死于PD，1例死于真菌性肺炎TEAE恶化，2例在患者接受后续治疗后死于未知原因。AE相关死亡的详细信息见下表。

突变标志物分析

为探索基因突变与泽布替尼缓解之间的相关性，作者在54例患者中评估了175个血液学恶性肿瘤相关基因的突变状态。54例患者的样本，6例(11%)是在初次诊断时采集，35例(65%)在泽布替尼给药前和末次治疗后采集，11例(20%)在初次治疗后和末次治疗前采集，另两份样本的样本采集日期未知。

与既往报道一致，大多数突变见于细胞周期(TP53、CCND1、PPM1D、CDKN2A)、表观遗传学(KMT2D、ARID1B、DNMT3A、EZH2)、DNA修复(BRCA2、BRIP1、ATM)、B细胞受体/NF-κB通路(CD79B、BIRC3、CARD11、BCL10)和NOTCH通路(NOTCH1)基因（下图）。

NFκB通路基因突变（包括BIRC3、CARD11和BCL10），是唯一的、也在ATM和TP53中观察到的模式。

在54例患者中，6例患者的最佳总体缓解(BOR)为PD，47例患者的BOR为CR或PR，1例患者在首次缓解评估前停用泽布替尼。PD患者的下列突变率高于CR或PR患者：NOTCH1 50.0% (3/6) vs 6.4% (3/47)，BCL10/CARD11 33.3%(2/6) vs 2.1% (1/47)，TP53 50.0% (3/6) vs 25.5%(12/47)，此外NOTCH1和BCL10/CARD11突变也倾向于与较低的ORR和较短的PFS相关（下表）。

  讨论

总的来说，本项在R/R MCL患者中开展的II期研究（延展随访期35.3个月）表明，泽布替尼单药治疗在R/R MCL患者中具有较佳的获益-风险特性，约50%的患者在36个月时仍未进展。

与18.4个月随访相比，泽布替尼单药治疗R/R MCL患者的疗效及良好的安全性均持续。中位随访35.3个月后，最佳总体缓解得以维持，研究者评估的ORR为83.7%(CR，77.9%)，且ORR与既往报告的IRC评估一致(ORR 83.7%)；中位DOR未达到，中位PFS为33.0个月，36个月OS率为74.8%。

安全性方面，延展随访进一步确立了泽布替尼的长期耐受性良好：未发生新的安全性信号，且既往AE会随时间而降低。

参考文献

1. Yuqin Song,et al.Treatment of Patients with Relapsed or Refractory Mantle-Cell Lymphoma with Zanubrutinib, a Selective Inhibitor of Bruton's Tyrosine Kinase.Clin Cancer Res . 2020 Aug 15;26(16):4216-4224. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3703. Epub 2020 May 27.

2.Yuqin Song,et al.Zanubrutinib in relapsed/refractory mantle cell lymphoma: long-term efficacy and safety results from a phase 2 study.Blood . 2022 Mar 18;blood.2021014162. doi: 10.1182/blood.2021014162.