后疫情时代，国产疫苗该走向何处？

自 2019 年下半年以来新冠疫情在全球爆发，疫情横行下，疫苗作为一枝独秀成为对抗疫情最为迅速最为有效的方式，为防控疫情提供了有力支持。“十四五”医药工业发展规划明确指出：紧跟疫苗技术发展趋势，基于应对新发、突发传染病需求，支持建设新型病毒载体疫苗、脱氧核糖核酸 （ DNA ） 疫苗、信使核糖核酸 （ mRNA ） 疫苗、疫苗新佐剂和新型递送系统等技术平台，推动相关产品的开发和产业化，提高疫苗供应链保障水平。

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疫苗也在不断进步  

预防性疫苗是将病原微生物（如细菌、立克次氏体、病毒等）及其代谢产物，经过人工减毒、灭活或利用基因工程等方法制成的用于预防传染病的自动免疫制剂次。疫苗通常包含一种或几种来自或类似病原微生物的抗原，并通过诱导特定的免疫应答，提高机体对特定疾病的免疫效力。目前，已上市或在研的新冠疫苗主要有灭活、减毒疫苗，重组蛋白疫苗，腺病毒载体疫苗和核酸疫苗。现在就让我们来具体了解一下它的分类：

来源：IARC

传统灭活减毒疫苗：由病毒颗粒、细菌或其他病原体组成，该等病原体在培养基中生长，以减毒形式或者被灭活以破坏其致病能力，但保留特异性的蛋白质结构刺激人体的免疫系统产生抗体。

重组蛋白疫苗：通过合成具有特征性的蛋白结构的病原体外壳来制成的疫苗。其原理是先将病毒目标抗原的基因序列植入到工具细胞（如大肠杆菌、酵母菌、 CHO 细胞、杆状病毒等）的基因组中，使其具有表达目标蛋白的能力，随后在一定的培养条件下，利用重组工具细胞表达出大量抗原蛋白，经纯化后制备成疫苗。由于不涉及活病毒，重组蛋白疫苗较减毒疫苗更安全，无需经过灭活疫苗的步骤，避免了改变病毒蛋白免疫原性的可能。目前已被用于多种疾病领域，例如乙型肝炎、宫颈癌及带状疱疹。但需加入佐剂以诱导强大的保护性免疫应答水平。

来源：弗若斯特沙利文

病毒载体疫苗：利用基因工程技术将非致病的病毒构建成为载体，导入需要外源表达的保护性抗原基因片段形成的活疫苗。病毒载体疫苗技术首先将目标抗原蛋白对应的遗传物质整合到经修饰载体病毒的遗传信息中，获得重组载体病毒，再使免疫原性较低并且失去复制能力的载体病毒感染人体细胞，使之转录和表达目标抗原蛋白，刺激免疫系统的应答以产生抗体。常见的病毒载体包括腺病毒、慢病毒、逆转录病毒等。

来源：弗若斯特沙利文

mRNA 疫苗：利用载体将 mRNA 运输到人体细胞中，转录出无害的特异性蛋白质片段，刺激人体的免疫系统产生抗体。随着 mRNA 修饰技术的进步和递送系统的发展， mRNA 疫苗的临床应用潜力逐渐得到发挥。 mRNA 疫苗无需细胞培养或动物源基质，制备工艺简单且合成周期短，可针对病原体设计mRNA，迅速切换生产模式，快速应对需求，抗变异能力较强，在人体内可同时激发细胞与体液免疫反应，产生良好的保护效果。

来源：弗若斯特沙利文

DNA疫苗：将编码某种蛋白质抗原的重组真核表达载体直接注射到动物体内，使外源基因在活体内表达，产生的抗原激活机体的免疫系统，从而诱导特异性的体液免疫和细胞免疫应答。

mRNA和DNA疫苗技术较为前沿，新型冠状病毒疫苗是其第一次大规模的临床应用，在非常时期提供了最突出的保护效果。mRNA作为此次新冠疫苗的后起之秀，得到广泛关注。

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热门又亟需的疫苗  

人类乳头瘤病毒（HPV）疫苗

人类乳头瘤病毒（Human Papillomavirus，HPV）是一种DNA病毒，属于乳头瘤病毒科乳头瘤病毒属。目前有超过200种HPV亚型被发现，其中约有30-40种HPV会透过性行为传染到生殖器及周边皮肤，反复感染高危型人乳头瘤病毒HPV（如16型、18型等）可引起鳞状上皮内病变。不仅会引女性宫颈癌、口咽癌和肛门癌，还易通过垂直传播在怀孕母亲分娩时传染给婴儿。

HPV疫苗可分为预防性和治疗性，目前尚未有治疗性HPV疫苗上市，而预防性HPV疫苗是全球第一个用于预防肿瘤的疫苗，是人类通过疫苗消灭癌症的首次尝试。已上市HPV疫苗主要基于病毒的L1基因序列，运用基因工程和分子生物学在体外重组生成L1蛋白，使L1蛋白能在细胞内自我组装成病毒样颗粒 (VLPs，只含有病毒抗原，不含有病毒DNA，不能对病毒进行复制，无致病性)，激活人体免疫应答。 

来源：弗若斯特沙利文

由于国家鼓励早诊早筛早治以及HPV疫苗普及度的提高，宫颈癌晚期发病率逐渐下降。可以说，HPV疫苗的出现使得人们对宫颈癌的防控更具有主动性和预防性。3月14日辽宁成大生物收到国药监局批准,开展重组十五价HPV疫苗临床试验。

来源：CDE,NMPA

水痘-带状疱疹病毒（VZV）疫苗

带状疱疹（Herpes Zoster, HZ）是由机体内水痘-带状疱疹病毒 (Varicella Zoster Virus, VZV) 再激活导致的传染性疾病。VZV是线性双链DNA病毒，病毒核衣壳壳外有脂蛋白包膜，包膜上共有9种糖蛋白，其中gE是主要的病毒结构蛋白，是VZV复制和病毒组装的关键蛋白，负责介导病毒在细胞间的传播。原发性VZV感染通常发生在幼儿时期，导致水痘，并在三叉神经节和背根神经节的神经元中形成终身潜伏感染，随着年龄增长，VZV在大约三分之一的感染者体内重新激活导致带状疱疹，引起多种并发症，最普遍的是带状疱疹后遗神经痛。

来源：均取于已公开网络

带状疱疹的主要防治方式分为疫苗主动预防，抗病毒药物治疗（如阿昔洛韦干扰病毒DNA多聚酶，抑制病毒复制）以及抗由并发症引起的神经痛治疗（如阿米替林作用于疼痛传导通路）。

目前全球范围内获得上市许可的带状疱疹疫苗主要是默沙东的减毒活疫苗Zostavax和葛兰素史克的重组带状疱疹疫苗Shingrix。此两款疫苗中，Shingrix结合了VZV糖蛋白gE和含有刺激先天性免疫反应激活的AS01B佐剂以增强特异性抗体和细胞介导的反应，诱导更强烈和更持久的免疫反应，其对人群带状疱疹的保护效力达到97%以上，有效性高于Zostavax；但Zostavax实质为高剂量Oka株减毒活疫苗，使体内VZV-CMI重新激活，降低带状疱疹的发病率及严重程度，因此比Shingrix安全性更高。

手足口病疫苗

手足口病（Hand Foot and Mouth Disease，HFMD）又名发疹性水疱性口腔炎，是由肠道病毒（Enterovirus，EV）感染引起的一种儿童常见传染病，主要致病病毒包括肠道病毒71型（EV71）和柯萨奇病毒A16型（CA16）。病毒感染人体后，主要与咽部和肠道上皮细胞表面相应的病毒受体结合，经内吞进入细胞后大量复制并释放进入血液，进一步散播到皮肤及黏膜、神经系统、呼吸系统以及各脏器中，导致相应组织和器官发生一系列炎症反应，如心肌炎、肺水肿、无菌性脑膜脑炎等并发症。

来源：已公开网络

根据中国疾病预防控制中心数据，EV71是主要的致病、重症和致死病原体，EV71疫苗被认为是目前控制手足口病最安全的疫苗，仅有中国上市了三款该类疫苗。 目前在研的手足口病疫苗均为灭活全病毒类型（利用甲醛处理人工大量培养的完整病毒，使其丧失感染性和毒性而保持其免疫原性，并结合相应的佐剂而制成的疫苗）。由于 EV71 灭活疫苗仅引起体液免疫，缺乏细胞免疫反应，且对于 CA16 感染的手足口病没有保护能力，未来手足口病疫苗的研发或将涉及更高的价数（如上海泽润和华兰生物在研的 EV71 / CA16 二价疫苗，康泰生物于2021年布局的四价疫苗）。

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多联多价是未来的发展方向

未来随着人口老龄化进程加快，潜在需求人群扩大，研发、生产具有前瞻性的疫苗产品已成必须，疫苗行业需要将方向对准传染病、肿瘤、罕见病等亟需领域，朝着多联多价方向发展。

诺如病毒（NV）疫苗

诺如病毒 (Norovirus, NV) 是人类杯状病毒科诺如病毒属的无包膜单股正链RNA病毒，传染性强，易感人群主要为5岁以下儿童及免疫力低下的老年人群，通过粪口途径传播，临床表现为腹泻、呕吐、恶心及腹痛等，易引发幼儿群体感染，每年给全球各国带来较大经济负担。

GI和GII是引起人类急性胃肠炎的两个最主要诺如病毒基因组，绝大多数的临床及临床前研究都将GII基因型作为研究重点。由于现有技术无法通过体外细胞大规模培养诺如病毒，基于基因工程的重组蛋白疫苗和载体疫苗是主要研发方向。目前国药中生（兰州所）开发的针对6月龄-59周岁的重组诺如病毒双价疫苗已进入Ⅱ期临床。

呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗

呼吸道合胞病毒 (Respiratory Syncytial Virus, RSV) 通常存在于患者带病毒的呼吸道分泌物中，经由飞沫空气传播进入易感者的呼吸道，引发严重的支气管炎和肺炎，重症感染可累及呼吸系统以外的脏器。G蛋白（附着糖蛋白）及F蛋白（融合蛋白）是呼吸道合胞病毒膜表面的2个重要抗原蛋白，其中F蛋白因其在RSV的A、B两种亚型中具有较高的抗原保守性，是目前疫苗、单克隆抗体及治疗性药物研发的重要靶点。

来源： 已公开网络

RSV疫苗的研发路线较为多样，覆盖了减毒活疫苗、病毒载体疫苗、重组亚单位疫苗以及mRNA疫苗。目前已有包括葛兰素史克在内的多家研发公司进入临床阶段，其中艾棣维欣针对RSV G蛋白的mRNA疫苗已进入Ⅱ期。

脑膜炎疫苗

流脑病是由脑膜炎奈瑟菌引起的急性化脓性脑膜炎，发病急、传染性强、隐性感染率、病死率高，易引起儿童脑部损伤而遗留耳聋、智力低下等后遗症。

近年来，我国流脑病例血清群开始呈现多元化流行特征，因此能够覆盖多种菌群的 MCV4 在国内的流脑疫苗市场具有较强优势。目前我国仅有康希诺生物一家企业的MCV4 产品处在注册阶段，沃森生物等处于临床研究阶段。

我国 1975-2019 年各血清群流脑病例构成比

来源：《中国脑膜炎球菌疫苗预防接种专家共识》

肺炎疫苗

肺炎球菌疾病由肺炎链球菌引起，在幼儿与老年群体中发病率最高。23 价肺炎球菌多糖疫苗（PPV23）与 13 价肺炎球菌多糖结合疫苗（PCV13）为国内主要肺炎产品。PPV23 虽然覆盖的血清型更多，但多糖是 T 细胞非依赖性抗原，2 岁以下婴幼儿免疫系统尚未发育完全，缺乏对其产生免疫应答的能力，目前已由多糖疫苗逐步向结合疫苗转化。康希诺公司的 PCV13i选择CRM197和 TT 作为载体蛋白，有利于减少与其他使用 TT 或者 DT 作为载体蛋白的疫苗同时接种时对免疫原性造成免疫抑制，主要覆盖 2 月龄-5 岁人群，覆盖年龄段更低。

来源：公司官网

百白破疫苗

百白破联合疫苗是国家免疫规划的一类苗，用于预防白喉、百日咳和破伤风的感染。根据工艺的不同分为共纯化百白破联合疫苗（DTaP）和组分百白破联合疫苗（DTcP），DTcP 通过基因工程的方法制备，组分明确、安全性高、能够实现单个目的抗原的高效表达，可作为婴幼儿基础免疫和儿童青少年及成人的加强免疫。国内目前DTcP 疫苗都处于 I 期临床。同时各类型单苗也将逐渐被多联苗取代，如与预防B型流感嗜血杆菌结合的DTaP-IPV-Hib多联苗可同时预防百日咳、白喉、破伤风、脊灰和B型流感。

来源：已公开网络

未来疫苗行业需要继续加强理论基础研究和知识积累，提供更优的技术手段，为多联多价疫苗打下良好基础。

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