【产麻新谭】重比重丙胺卡因或布比卡因用于择期剖宫产腰麻——一项随机双盲比较性研究

引言  

       在过去的几十年里，腰麻一直是择期剖宫产手术麻醉的金标准。腰麻使患者在分娩期间保持清醒，且与降低孕产妇和胎儿的病死率有关。在法国，官方建议剖宫产术后患者应在PACU监测至少2小时，当腰麻导致的运动阻滞消失，且无并发症时，结束监测。因运动阻滞持续时间难以预测，这可能会导致病床占用时间延长和PACU工作人数增加。布比卡因用于产科腰麻已有50多年的历史，起效时间短且持续时间长。剖宫产手术中，当与阿片类药物一起使用时，重比重布比卡因的ED95为11.2 mg。布比卡因的主要缺点是个体间的起效、扩散、持续时间存在显著差异。丙胺卡因与布比卡因同属于酰胺类局麻药。在过去的十年中，随着日间外科手术的发展，2%的丙胺卡因已成为骨科手术中更为常用的药物。丙胺卡因持续时间更短，尿潴留更少，从而更好地促进术后恢复，其在腰麻中的使用剂量从20到80mg不等。考虑到腰麻后运动阻滞持续时间，短时的剖宫产手术使用丙胺卡因可能更具优势。到目前为止，还没有在产科手术中使用丙洛卡因的研究报告。本研究的目的是比较在择期剖宫产术中，采用重比重丙胺卡因或布比卡因行腰麻后运动阻滞的持续时间。该研究结果于2021年发表在Anaesthesia。 

方法   

       这项单中心比较、随机、双盲研究的方案由法国人权保护委员会和法国国家药品和保健品安全管理局审查和批准。纳入研究人群为接受择期剖宫产手术且无并发症的妊娠妇女。排除标准包括: 年龄< 18岁; 身高< 1.55或> 1.75m; 想母乳喂养; 腰麻禁忌证; 丙胺卡因或布比卡因禁忌症。符合条件的患者在术前签署同意书。以10为单位将患者随机分配给丙胺卡因或布比卡因组。手术前，执行腰麻的麻醉医师(非盲)打开随机结果，将患者分配到两组中的一组。监测病人的麻醉医师为盲态。   

       2015年在我院内部进行了初步可行性研究。30例患者接受择期剖宫产手术。麻醉师医可以选择使用40、50、60、70或80mg的丙胺卡因，联合使用2.5µg舒芬太尼和100µg吗啡。发现60和70mg可使剖宫产手术在适当麻醉水平下进行。本研究选择较低剂量(60mg)。入手术室后对病人进行生命体征监测，于外周静脉连续输注晶体液500 ml。患者坐位或左侧卧位，由麻醉医师(非盲)使用25G腰麻针进行腰麻操作。丙胺卡因组患者分别给予2%重比重丙洛卡因60mg(3ml)、吗啡100µg (0.1ml)、舒芬太尼2.5µg (0.5ml)，总体积为3.6毫升。布比卡因组给予0.5%重比重布比卡因12.5mg(2.5ml)、吗啡100µg(0.1ml)和舒芬太尼2.5µg(0.5ml), 总体积为3.1毫升。由于两组容量不同，数据收集和患者监测由第二位麻醉医师(盲态)负责。患者、外科医生和PACU的工作人员也都处于盲态。然后将患者置于仰卧位，手术台稍向左倾斜，并插入导尿管。采用标准冷喷雾感觉试验，每5分钟检测一次感觉平面，持续15分钟。用Bromage评分表评价注射重比重丙胺卡因或布比卡因15min后的运动阻滞程度。Bromage量表范围从1(不能移动脚或膝盖)到4(膝盖和脚完全弯曲)。当腰麻后15min，Bromage评分为1,感觉平面至少为T4时，认为麻醉成功。每2分钟监测一次血压。若腰麻后发生低血压(收缩压<90mmHg和/或舒张压<60mmHg)，则静注去氧肾上腺素50μg/min予纠正。当收缩压达>90mmHg且无恶心呕吐时停止注射去氧肾上腺素。 

       采用Misgav-Ladach式剖宫产术，使子宫外露。在无禁忌证的情况下，所有产妇术中静脉给予对乙酰氨基酚(1g)、酮洛芬(100mg)和昂丹司琼(4mg)。术后出现疼痛时，静脉滴注奈福泮(20mg) 4次/每日予以镇痛。收集以下参数:腰麻注药时间;手术切皮时间;术中低血压发生率;注射去氧肾上腺素的剂量;围术期额外镇痛或镇静药使用量;手术持续时间;Bromage分数;感觉平面;手术结束时的外科医生满意度评分。新生儿出生时评估其APGAR评分，并测量脐带血pH值。手术结束时，由外科医生提供0(差)到10(优)的评分来评估其满意度。然后患者被转移到PACU。运动阻滞采用Bromage评分每15分钟评估一次。在转入PACU和转出PACU时，采用视觉模拟评分(VAS)评估其疼痛程度，范围为0~10。记录所有测量到的低血压以及相关治疗和额外使用的镇痛药。当患者经过2h的监测并且运动能力完全恢复(Bromage评分为4)后离开PACU。在最初24小时内，常规监测患者和新生儿的生命体征。记录可能发生的腰麻并发症，如腰椎穿刺后综合征或神经感觉障碍。询问患者对术中舒适度的满意度评分，范围为0(差)到10(极好)。

       两组的主要观察指标是运动阻滞持续时间。次要观察指标为:围术期镇痛质量;麻醉起效时间;副作用及其处理;PACU住院时间;新生儿和产妇不良事件(24h内的);患者和产科医生的满意度。初步研究发现，平均剖宫产手术时间为60min，布比卡因的平均运动阻滞持续时间为210min，丙胺卡因的平均运动阻滞持续时间为180min。作者认为丙胺卡因组减少的30分钟具有临床意义，可以使产妇在监测2小时后直接转出PACU。设α为5%，则置信水平(1-β)为90%，基于这一假设，计算得到每组研究所需的患者数量为22例。为了弥补随访过程中可能出现的失访，一共招募了50名患者，每组25名。按意向性治疗进行统计分析。采用Shapiro-Wilk检验对连续变量进行正态性检验。根据连续变量的分布情况，定量数据的比较采用Student 's t检验或Wilcoxon Mann-Whitney检验。分类变量则采用卡方检验或Fisher精确检验。   

结果    2018年5月至2020年1月，入院接受择期剖宫产手术患者共416名。本研究共纳入50例患者，每组25例(图1)。患者基线特征见表1。  

丙胺卡因的运动阻滞持续时间中位数(IQR [range])较布比卡因组短，为158 (125 -188 [95-249]) vs. 220 (189-250 [89-302]) min, p < 0.001.(图2)。  

图2. 剖宫产术中患者运动阻滞持续时间的箱形图：红色为丙胺卡因组，蓝色为布比卡因组。平均持续时间用一个黑点表示。两组间的运动阻滞持续时间中位数有显著差异(p<0.001)。

       两组麻醉起效时间有可比性，手术切皮时间和手术持续时间无差异(表2)。剖宫产术中两组间产妇低血压发生率、新生儿APGAR评分、出生时脐带血pH值等无统计学差异(表2)。   

       丙胺卡因组PACU入住时间中位数(IQR[range]) 135(120-180[120-230])min比布比卡因组180 (150-195[120-240])min更短，p = 0.009。腰麻药物注射180min后运动阻滞仍存在的发生率布比卡因组较丙胺卡因组高，为88%比32%，p<0.001(图3)。  

图3.  Kaplan-Meier曲线：红色为丙胺卡因组，蓝色为布比卡因组的患者。180min时相当于从腰麻开始到转入PACU的平均时间(60分钟)加上术后监测的120分钟。180min时组间有统计学差异(p<0.001)。

       在术后第一天，没有出现产妇低血压或新生儿并发症。布比卡因组仅1例患者在24小时出现右下肢感觉丧失，5天内自行恢复。没有病人需要转为全身麻醉进行剖宫产。布比卡因组的2名患者和丙胺卡因组的1名患者在术中需要吸入氧化亚氮，但由于这三名患者的感觉平面都高于或等于T4，推断并非是急性疼痛引起的不适。转出PACU时，丙胺卡因组的术后VAS疼痛评分中位数(IQR [range]) 0(0-1[0-3])与布比卡因组(0-1[0-6])无显著差异，p=0.767。丙胺卡因组和布比卡因组分别只有2例和1例患者需要在PACU中注射奈福泮20 mg。产科医生对麻醉效果非常满意，丙胺卡因组10分(10-10[10-10])，布比卡因组10分(10-10 [10-10])，p=0.076。术后第一天患者满意度，丙胺卡因组为10(9-10[9-10])，布比卡因组为9 (9-10 [5-10])，p=0.179。   

讨论   本研究表明，腰麻中使用重比重丙胺卡因较使用布比卡因显著缩短运动阻滞持续时间且个体差异更少，但两者的起效时间相似。此外，两组在血流动力学稳定性、不良事件或对新生儿的影响方面也没有明显差异。使用布比卡因进行腰麻，有时运动阻滞持续时间是不可预测的。本研究也证实了这一点，布比卡因组的运动阻滞持续时间在60min范围内变化更大，最长的超过300min，最短的小于100min。Maes等人也报道了择期剖宫产的腰麻中使用布比卡因与氯普鲁卡因存在差异，布比卡因的运动阻滞持续时间延长了30min。也有研究报告了临床中应用布比卡因进行腰麻时存在显著的失败率，目前还没有任何药理机制可以解释这种变异性。腰麻失败可能会导致改用全身麻醉、手术困难和分娩延误等，因此需要更可靠的局麻药替代布比卡因。Black等人研究中发现在膝关节镜检查中使用布比卡因进行腰麻出现了排尿延迟，首次排尿时间比丙胺卡因晚65 min(205 vs 270 min)。本研究中所有患者在腰麻后的前12小时都进行了导尿，所以无法测量首次排尿的时间，但这值得以后进一步研究。

       本研究使用的布比卡因剂量为12.5 mg，高于其他研究中使用的剂量。如Ginosar等报道，当与10μg芬太尼联用时，布比卡因的ED95为11.2 mg。Xiao等人发现，对于严重子痫前期且较矮的患者，联用2.5μg舒芬太尼时，布比卡因的ED95为8.8 mg。在这些研究中，基本所有的患者都需要进行腰硬联合麻醉以延长镇痛时间。由于硬膜外穿刺存在副作用，本研究决定在择期剖宫产手术中不使用硬膜外麻醉。因此，在腰麻中使用了更高剂量的布比卡因，这对产妇或胎儿的结果没有明显的影响。事实上，用去氧肾上腺素纠正12.5 mg布比卡因导致的术中低血压的平均剂量为150μg，比Onishi等人报道的6-12mg布比卡因更少。且使用12.5 mg布比卡因也没有出现新生儿窘迫，脐带血平均pH值为7.30，静脉血平均pH值为7.34，pH值均未低于7.15的病理阈值。 

       因为丙胺卡因代谢物中的邻甲苯胺可诱导甲基血红蛋白的产生，20世纪70年代后丙胺卡因不被普遍的用于产科手术。一项荟萃分析报告称，对于高危人群丙胺卡因使用超过1.3mg/kg则为毒性剂量，而对于健康人来说超过5mg/kg为毒性剂量。本研究仅包括健康人群，丙胺卡因的使用剂量(60mg)远低于这一毒性剂量，且腰麻后其入血少，降低了新生儿的风险。药品说明表示用丙胺卡因腰麻后第一天可以进行母乳喂养，但不建议经皮使用了复方丙胺卡因和利多卡因乳膏的产妇进行母乳喂养。尽管如此，我们还是采取了预防措施，研究中产妇不进行母乳喂养。建议的乳膏最大剂量为60mg，相当于1500mg丙胺卡因经皮吸收5%。表示其入血剂量为75mg，这比我们研究中用于腰麻的剂量更高。若想用于母乳喂养的产妇，还需要进行更多的研究来评估母乳中局麻药的水平。  

       Vagts等人研究也发现在短时间外科手术的腰麻中，使用丙胺卡因较使用布比卡因的PACU入住时间更短，降低了总成本。我们建议这可以应用到择期剖宫产手术，缩短住院时间可以减少人力和物力成，且PACU过度拥挤也将导致护理质量和患者安全性降低。本研究结果表明，与布比卡因相比，鞘内注射丙胺卡因的患者可以提前45min转出PACU，但是对患者安全的影响还需要进一步研究。且单中心研究具有局限性，还需要进一步的多中心研究来验证这一结果。此外，布比卡因最常用的剂量是10mg，而这里使用的是12.5 mg。Liu等人的研究发现布比卡因每增加1mg导致运动阻滞时间增加6-10min，本结果也证实了这一点。由于没有在产科手术腰麻中使用丙胺卡因的研究报道，我们只能根据在我院进行的初步研究结果选择剂量。且因为研究只使用一个剂量的局麻药，所以纳入对象不包括较矮或较高的女性，需要进一步的研究来确定不同身高患者使用丙胺卡因进行择期剖宫产的ED95剂量。此外，虽然进入母乳中的丙胺卡因可能是有限的，但目前还缺乏临床证据，为了安全起见研究还是排除了准备母乳喂养的产妇。最后，图3中尽管生存曲线在早期相交，但是在180min时两组有显著差异，这值得关注。这也很好地说明了与布比卡因相比，丙胺卡因是如何减少运动阻滞的持续时间，从而缩短PACU住院时间的。

述评

       重比重丙胺卡因用于腰麻较之布比卡因产生的运动阻滞时间更短、更可靠，且需要PACU监测时间更短，减少了医务人员工作量。对于非母乳喂养且无孕期并发症的产妇在接受择期剖宫产时，丙胺卡因是一种较好的可选择的局麻药。

费艳霞 翻译   陈新忠 审校  

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