宣医科研|张鸿祺团队在散发脑脊髓海绵状血管畸形遗传机制方面取得进展

海绵状血管畸形（Cavernous Malformation, CM）是中枢神经系统发病率第二位的出血性血管异常疾病，是造成青壮年脑卒中的重要病因。首都医科大学宣武医院神经外科张鸿祺、洪韬教授团队和国家心血管病中心汪一波教授团队合作，率先发现MAP3K3或PIK3CA体细胞突变是散发脑脊髓海绵状血管畸形的核心遗传机制，研究成果以“MAP3K3和PIK3CA体细胞突变在脑和脊髓海绵状血管畸形中普遍存在（Somatic MAP3K3 and PIK3CA mutations in sporadic cerebral and spinal cord cavernous malformations）”为题，于近期在神经系统疾病领域著名学术期刊BRAIN（影响因子13.501）上在线发表，并作为杂志封面正式刊登。神经外科副主任医师洪韬、国家心血管病中心肖骁和神经外科医师任健为共同第一作者，国家心血管病中心汪一波教授和神经外科张鸿祺教授为共同通讯作者。  

研究团队通过对81例散发脑脊髓CM患者病变样本进行全外显子测序测序和ddPCR验证，在国际上率先发现90.1%的散发CM携带有MAP3K3或PIK3CA体细胞突变，并进一步发现PIK3CA和MAP3K3突变的CM临床表现有显著差异，PIK3CA具有显著更高的出血率，且与MAP3K3突变的CM在MRI表现上有差异。在随后的机制研究部分，发现CM的体细胞突变发生于内皮细胞；通过内皮工具细胞和斑马鱼模型发现MAP3K3或PIK3CA均为激活突变，影响内皮细胞的血管新生；通过单细胞测序探究了不同突变基因型CM在转录谱水平的差异性，MAP3K3突变的病变细胞凋亡显著上调，PIK3CA突变的细胞GDF15和SERPINA5转录水平显著上调，可能解释其产生不同临床表现的机制。  

散发脑脊髓CM致病基因、出血风险及机制探究

该研究首次同时揭示了MAP3K3和PIK3CA体细胞突变是散发脑脊髓海绵状血管畸形的核心遗传机制，改变了此前认为是胚系突变的传统认识，并在工具细胞、动物模型和单细胞测序等层面阐述其致病机制。该研究发现携带MAP3K3和PIK3CA突变的病变具有不同的出血风险和影像表现，为深入认识该疾病、建立分子分型提供了方向，未来或可根据影像学的特征表现预测分子分型并采取保守或激进的治疗策略。

2022年2月，新英格兰医学杂志（The New England Journal of Medicine, NEJM）接收了张鸿祺教授、洪韬副教授和任健医师关于散发CM致病基因的通信文章。该文章针对前期在NEJM杂志刊登的“Somatic PIK3CA Mutations in Sporadic Cerebral Cavernous Malformations”(散发脑海绵状血管畸形PIK3CA体细胞突变)文章结果，并结合宣武团队的前期研究发现，提出神经血管单元中不同细胞类型发生基因突变，可能引起海绵状血管畸形表型差异的观点。

近年来，宣武医院神经外科张鸿祺教授团队与合作者在海绵状血管畸形临床与基础研究领域,连续于NEJM、JAMA Neurology、Brain、Neurosurgery等高影响力杂志发表SCI文章10余篇。从首次提出深部脊髓新的手术入路（Spine,2019; JNS:Spine,2019），到全面揭示儿童和成人脊髓海绵状血管畸形自然病史出血风险（Neurosurgery, 2020, 2022）, 再到揭示散发脑脊髓海绵状血管畸形的核心遗传机制（Brain,2021; NEJM, 2022），他们致力于用研究成果改变这一疾病的临床结局。  

审核：王蕾

文图：神经外科 排版：于涵秋