【BLOOD】滤泡淋巴瘤与POD24：聪明的人解决它,智慧的人避免它

      《BLOOD》杂志近日发表了Casulo等人的一项大型研究，他们分析了5225例接受初始治疗的FL患者，以验证POD24是否可作为生存较差稳健的早期临床终点。

       结果发现24个月无进展的患者基线时一般体能状态较好、疾病早期(I/II)、FLIPI评分低、基线血红蛋白正常、基线β2微球蛋白正常；而在多变量逻辑回归模型中，男性、体力状态差、基线β2微球蛋白升高和FLIPI评分高(3-5)与早期死亡或进展的风险增加相关；此外在时间依赖性Cox模型和24个月界标分析中，POD24与后续OS较差相关。

       研究证实了POD24可作为FL生存率差的稳健指标，并确定了早期死亡和进展的临床预测因子，有助于建立包含POD24临床和分子学预测因素的综合预后模型。

       针对这个研究，美国康奈尔大学医学院 (Weill Cornell Medical College) 血液肿瘤中心John P. Leonard教授同期发表评论如下：

       滤泡性淋巴瘤（FL）是最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤。晚期患者的初始治疗策略，无症状、低肿瘤负荷患者观察等待，而需要治疗的患者可接受利妥昔单抗治疗。大多数患者接受利妥昔单抗（或奥妥珠单抗）联合化疗（如苯达莫司汀、环磷酰胺/多柔比星/长春新碱/泼尼松或环磷酰胺/长春新碱/泼尼松等），部分患者随后还会给予抗CD20单抗维持治疗。

       患者通常对初始治疗反应良好，但部分患者会在数年内复发。2015年，Casulo等改变了许多临床医生对复发性FL患者的理解，他们发现在接受R-CHOP初始治疗的500多例FL患者中，约20%在2年内发生疾病进展（POD24），这些早期进展者的5年总生存率仅有50%，而非POD24组为90%。Maurer等后续发现，非POD24组的总生存期与无淋巴瘤人群相当。

       然而，POD24仅仅代表了特别需要强化治疗的患者亚组，更大的困难在于只有在患者接受初始治疗方案后才能识别出POD24患者，并且随后才能观察到POD24效应的持续时间（见图）。

       Casulo等人的研究也重申，了解FL的 POD24患者群应该是努力探索的主要焦点，从而通过合理应用新疗法来改善这部分患者的总生存期。

自发现POD24以来，学者的大部分工作都是如何巧妙地解决POD24问题。现在已经知道，多达3/4的POD24 FL患者会在进展时转化为组织学侵袭性，并对预后和生存期产生重大负面影响。因此FL患者POD24复发时应考虑常规活检。

       在复发性FL患者中，已获批的治疗方案，如来那度胺/利妥昔单抗、PI3K抑制剂、自体干细胞移植和CAR-T，均在既往治疗后POD24的复发性FL患者中具有治疗活性。然而问题在于，这些FL患者通过排除转化型POD24，可能富集了未转化的POD24组，因此预后更佳。基于此，我们尚无法确定某个方案在POD24患者中到底有多强。由此可见，在这方面的临床试验可能并不像我们希望的那样“聪明”。

因此，更“智慧”的方法是通过在诊断时更好地识别这些患者，并使用可以避免POD24的方案治疗，以实现避免POD24，同时应该记住，POD24可能与生存期相关，但不是生存期的替代指标。

       Southwest Oncology Group (S1608)领导的NCI NCTN研究中，不仅对比了FL患者在POD24后的不同治疗方案，还试图开发POD24前可以识别POD24的潜在工具。这项研究正在进行肿瘤样本的突变分析，以及验证m7-FLIPI和评估循环肿瘤DNA，以实现在疾病进展前早期识别POD24患者，甚至在初诊时便识别。

       作者也承认，尽管现在已经知道男性、FLIPI高危、体能状态受损和/或β2微球蛋白升高的FL患者可能POD24，但不幸的是我们并不知道，利妥昔单抗、各种类型的化学免疫治疗或其他方案作为初始、巩固或维持治疗，它们之间的选择是否会为最终结局带来任何改变。

       此外，对于其他的80%无POD24且因疾病死亡低风险的患者，考虑生活质量(QOL)可能是最重要的问题。同样不幸的是，涉及QOL的治疗选择数据也很初步。然而，在治疗前可靠地识别属于不同预后亚组的新诊断FL患者至关重要，因为利用这些信息可以开发治疗方法，实现既克服不良预后，又最大限度地提高正常预期寿命患者的QOL，这应该是使FL患者最终获益的重中之重。

       总而言之，滤泡淋巴瘤的研究和临床工作需要遵循美国前总统罗斯福的建议---Nine-tenths of wisdom is being wise in time “九成智慧来自善用时间”；小编理解这个“时间”便是POD24。

参考文献

1. Carla Casulo,et al.Validation of POD24 As a Robust Early Clinical Endpoint of Poor Survival in FL from 5,225 Patients on 13 Clinical Trials.Blood . 2022 Mar 17;139(11):1684-1693. doi: 10.1182/blood.2020010263.

2. John P Leonard.POD24 in follicular lymphoma: time to be "wise".Blood . 2022 Mar 17;139(11):1609-1610. doi: 10.1182/blood.2021013437.