一作解读综述丨仲恺农工（IF：7.561）：肠道微生物对神经退行性疾病的影响（国人佳作）

编译：微科盟张浩铭，编辑：微科盟茗溪、江舜尧。

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导读  

       随着经济与科技的快速发展，医疗、卫生、营养和保健水平的提高，人类的平均寿命得以延长。然而，神经退行性疾病（Neurodegenerative diseases，NDs），如阿尔茨海默病（AD）、帕金森氏病（PD）、亨廷顿氏病（HD）和多发性硬化症（MS）等，其发病率也随之不断提高，给社会带来越来越重的负担。令人遗憾的是，由于这些疾病的发病机制尚不清楚，目前并没有有效的疗法。幸运的是，肠道微生物群被发现与大脑生理活动密切相关，肠道菌群可通过分泌多种信号分子，跨越血脑屏障（Blood-Brain-Barrier，BBB）或通过肠脑轴（Gut-Brain Axis，GBA）与大脑进行通讯。笔者试想，可否将肠道微生物群做为治疗神经退行性疾病的靶标？肠道微生物介导神经退行性疾病已经有大量基础研究证据，但离进一步的临床应用还需要更多的验证。

论文ID

原名：Implications of Gut Microbiota in Neurodegenerative Diseases

译名：肠道微生物对神经退行性疾病的影响

期刊：Frontiers in Immunology

IF：7.561

发表时间：2022.2.14

通讯作者：王玮、程萍

通讯作者单位：仲恺农业工程学院动物科技学院

DOI号：10.3389/fimmu.2022.785644

综述目录

1 前言

    1.1 肠道微生物群

    1.2 肠道微生物群与神经退行性疾病的联系

    1.3肠道微生物与大脑间的双向通讯

1.3.1 脑肠轴 1.3.2 血脑屏障和肠源性分子 1.3.3 神经系统的调节 1.3.4 免疫系统的调节

2 从实验台到临床-肠道微生物在神经退行性疾病中的重要作用

    2.1 阿尔茨海默症

2.1.1 肠道微生物群在阿尔茨海默症中的作用 2.1.2 微生物分子在阿尔茨海默症的作用

    2.2 帕金森症

2.2.1 肠道微生物在帕金森症中的作用 2.2.2 微生物分子在帕金森症中的作用

    2.3 亨廷顿症

2.3.1 肠道微生物在亨廷顿症中的作用 2.3.2 微生物分子在亨廷顿症中的作用

    2.4 多发性硬化症

2.4.1 内部因素对多发性硬化症的影响 2.4.2 外部因素对多发性硬化症的影响

3 尚存争议和前景展望

4 结论

主要内容

1 前言

       人们的寿命随着随着经济与科技的快速发展，医疗、卫生、营养和保健水平的提升得以延长。然而，神经退行性疾病的的发病率随着年龄的增长而增加，其不仅危害病患的身心、生活质量，而且需要护工或家人陪护，给社会带来越来越严重的负担。不幸的是，尽管临床试验甚多，但由于发病原因复杂，病理进程各异，神经退行性疾病的发病机制仍不清楚，目前仍缺乏有效的疗法。

       存在于肠道的不同生态位中的各种真核、微生物，包括细菌、古菌、病毒、真菌和原生动物，统称为肠道微生物群。肠道微生物群通过分泌微生物分子如维生素、必需氨基酸和脂类等微生物成分直接影响人体健康。这些成分可能通过神经、内分泌和免疫信号通路参与脑肠信号通路，从而影响营养代谢、免疫、神经系统的发育与成熟等生理功能。现代社会迅速的工业化，城市化，以及食品工业的发展，都使肠道中的微生物群面变得比以前更加脆弱。

       最近，肠道微生物群在和调节中枢神经系统 (CNS) 胶质、神经细胞的分化、成熟、增殖和激活方面的重要作用引起了越来越多的关注。而脑肠轴也被发现可通过神经递质和各种代谢物介导脑肠之间的信息传递。本文回顾了目前关于微生物群在神经退行性疾病病理中的介导作用，讨论了靶向调节微生物群或特定微生物分子作为新型疗法的可能性。

  1.1 肠道微生物群

       各种各样的肠道微生物组成群体与宿主建立动态的共生关系。肠道微生物群的代谢活动可影响影响宿主的正常生理活动和疾病易感性。肠道中pH值、免疫因子和消化酶等不同方面的差异造成了肠道菌群菌的多样性和个体差异。因此，每个生物个体都拥有不同的微生物群落，从而使生理活动变得稳定。在成人肠道中，拟杆菌门和厚壁菌门占大部分，而放线菌门、变形菌门和疣微菌门的丰度较低。

       肠道菌群可通过分泌维生素、氨基酸和脂类等微生物分子直接影响人体健康。这些成分可能通过神经、内分泌和免疫信号通路参与脑肠轴通讯，从而影响宿主的发育、衰老的进程，例如可调节胃肠道屏障；平衡营养代谢、免疫反应；参与神经发育等。

1.2 肠道微生物群与神经退行性疾病的联系

       在脑生理中，肠道微生物参与中枢神经系统的发育与成熟，如髓鞘、神经的形成、以及胶质细胞的分化、成熟、增殖和激活。胶质细胞的健康关乎大脑的正常生理功能，是预防神经发育异常和神经退行性疾病所必需的。

       肠道微生物群也可以间接调节人类心理、行为，如情绪、认知、运动等。此外，肠道微生物群对外部压力高度敏感，噪音、久坐、不均衡的饮食和睡眠、职场压力等等，都将影响到肠道微生物生态，进而诱发神经退行性疾病。

1.3 肠道微生物与大脑间的双向通讯 1.3.1 脑肠轴

       肠道微生物群通过各种途径如神经、免疫、内分泌等途径与大脑进行双向交流，这个交流通路称为脑肠轴（图1）。

       迷走神经、神经、内分泌和免疫系统共同组成脑肠轴，通过激素、神经递质、微生物分子等进行脑肠通讯。脑肠轴的平衡对大脑、胃肠道的生理活动至关重要。已有研究发现，脑肠轴失衡时，个体的精神健康、肠道的内稳态均会被影响，具体表现为自闭、抑郁、狂躁等情绪异常，以及炎症性肠道疾病等。目前已有研究发现自闭症患者肠道中特定微生物群会发生改变（与正常人对照）。

图1. 微生物群通过其分泌物调节肠道脑轴 ，包括微生物相关的分子模式 (Microorganisms-associated Molecular Patterns，MAMPs) 和微生物代谢产物。随着肠道通透性的升高，这些微生物分子更容易参与肠-脑信号通路，如免疫调节通路、内分泌信号通路、神经信号通路、神经内分泌信号通路等。γ-氨基丁酸（Gamma-aminobutyric Acid，GABA)等神经递质类物质通过神经通路直接影响中枢神经系统;其他肠道源性物质，如MAMPs和短链脂肪酸(Short Chain Fatty Acids，SCFAs)，通过降低血脑屏障的渗透性影响中枢神经系统。此外，这些微生物分子可激活胶质细胞或神经元细胞，加剧神经退行性疾病的病理生理。 

1.3.2 血脑屏障和肠源性分子

       作为把大脑组织和体循环隔离开来的“天然屏障”，血脑屏障不仅可限制毒性物质由血液循环进入脑脊液危害大脑，也可以分泌有益物质维持中枢系统稳态。

       血脑屏障随着个体衰老而衰弱，具体表现为通透性增强，可进一步导致脑血管炎症以及一些中枢神经系统疾病。

       肠源性分子如MAMPs (Microorganisms-associated Molecular Patterns)、短链脂肪酸、三甲胺 (trimethylamine，TMA)、氧化三甲胺（trimethylamine-n-oxide，TMAO）、γ-氨基丁酸GABA、维生素与血脑屏障的渗透性有关，可经血液循环直接作用于血脑屏障，产生一系列复杂的神经、免疫、内分泌反应。许多肠源性分子已被证明可通过血脑屏障，并与神经退行性疾病的脑内病理相关，而脑脊液中的某些肠源性分子也被认为是神经退行性疾病诊断的重要生物标志物。而在肠道中，某些肠源性分子也被发现可刺激免疫屏障或神经丛，致使其分泌激素或神经递质，经体液、神经内分泌或神经途径影响大脑。

       脂多糖是革兰氏阴性菌外膜的重要组成部分，是细菌免疫刺激中研究最广泛的成分之一，体内脂多糖水平过高时，可诱发全身炎症和脓毒症。在无菌小鼠模型的研究证明，过量脂多糖注射可导致血脑屏障通透性降低；刺激小胶质细胞，导致慢性神经炎症。此外，未完全消化膳食纤维和抗性淀粉可被肠道微生物发酵，产生短链脂肪酸 (SCFAs如乙酸、丙酸和丁酸) 和其他代谢物，如氢和甲烷。短链脂肪酸通过影响细胞功能 (包括g蛋白偶联受体激活和组蛋白去乙酰化酶激活) 来影响心理功能和抑制炎症，进而影响宿主肠道上皮的完整性、血脑屏障的完整性以及脑正常生理功能。肠源性三甲胺（TMA）和其氧化物 (TMAO)，由微生物群系如厌氧菌、梭状芽胞杆菌、脱硫弧菌和普罗维顿菌分泌。TMAO可通过血脑屏障，因为研究已在人类脑脊液中发现其存在。有趣的是，在一项临床研究中，认知功能受损的阿尔茨海默症患者脑脊液中TMAO水平升高，这一发现可能有助于开发一种治疗以蛋白质错误折叠为诊断特征的神经退行性疾病的治疗方法。

1.3.3 神经系统的调节

       参与脑肠轴通讯的包括中枢神经系统 (CNS)、外周神经系统 (ANS)、肠道神经系统 (ENS)、肾上腺皮质轴 (HPA)。

       其中，迷走神经是肠道微生物与大脑进行通讯的重要途径之一，有研究证明，在切断迷走神经的小鼠模型中，其脑肠间通讯显著减少。肠道间神经，如周围神经系统与中枢神经系统互作，通过迷走神经产生信号。肾上腺皮质轴是边缘系统的一部分，包括下丘脑、杏仁核、海马体等结构，与机体的情绪与记忆息息相关。

       慢性压力或炎性细胞因子如白细胞介素 (IL-6) 的分泌；可促进脑内促肾上腺皮质激素释放激素、促肾上腺皮质激素 (ACTH) 等的分泌, 进而导致肾上腺释放对大脑有毒的皮质醇。

       肠道微生物群与宿主神经系统的发育密切相关。在肠道中，微生物可通过释放微生物分子如、脂多糖、短链脂肪酸、激素等物质调节肠道细胞，从而维持肠道免疫、代谢的稳态。此外，神经递质样的微生物分子如多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素、5-羟色胺 (5-HT)、γ -氨基丁酸 (GABA)、胰高血糖素样肽-1等，也可透过肠道屏障进入体循环或通过肠道神经丛直接作用于神经系统。研究表明，当肠道菌群失调时，往往伴随着肠道炎症、精神状态改变等症状，而梭菌过度生长已被认为是肠道免疫受损的特征之一。

  1.3.4 免疫系统的调节

       相似地，肠道微生物也在机体免疫系统中发挥不可或缺的作用。微生物可通过影响肠道免疫稳态来转导免疫信号，进而影响中枢神经系统，介导神经退行性疾病的病理进程。

       研究发现，肠道微生物可介导炎症小体通路、干扰素通路、NF-kappaB通路等免疫信号通路。在动物模型中，缺少特定炎症小体如ASC-、caspace-1-、IL-18的基因敲除小鼠肠道微生物å丰度明显小于野生型小鼠。此外，也有实验证明，重度抑郁症患者的炎症小体、炎症因子如IL-1ß、IL-6、IL-18的水平也显著高于正常机体。干扰素与树突状细胞的成熟、T细胞的催化息息相关，目前已发现某些乳酸菌可激活TLR-3，从而刺激I型干扰素的分泌。在一些健忘症与结肠炎共发的模型中，可观察到NF-kappaB通路与TNF-å的表达水平同时在肠道和海马区升高，当肠道微生物的å丰度恢复时，患者的结肠炎与健忘症状减轻。

  2 从实验台到临床-肠道微生物在神经退行性疾病中的重要作用

       肠道菌群失调对认知、行为和运动表现均产生不良影响。生理上的脆弱改变了肠道环境和肠道菌群（图2）。肠道微生物群失调被认为是神经退行性疾病的的潜在诊断特征，影响认知障碍的不同病理生理阶段。本节回顾了肠道微生物在典型神经退行性疾病中的介导作用（表1）。

表1. 各种肠道微生物介导神经退行性疾病。

BBB，血脑屏障；GBA，肠脑轴；GABA，γ-氨基丁酸；SCFA，短链脂肪酸

 图2. 肠道微生物可分泌由肠道运输至大脑的神经毒性物质影响神经退行性疾病的病理进程，正常状态下的肠道屏障和血脑屏障可阻止神经毒性物质的侵入。不健康的生活方式&衰老&疾病可使血脑屏障、肠道屏障变得脆弱，通透性增强，从而影响认知，导致认知障碍。

  2.1 阿尔茨海默症

        阿尔茨海默症是在老年人群中最易发的神经退行性疾病之一，所有人群发病率约为男性10%，女性20%，60%～70%的老年痴呆症病例为阿尔茨海默症。其症状为慢性且不可逆的认知障碍如健忘、方向感缺失等，以及运动功能失调等。病理表现为神经毒性物质积聚、神经纤维缠结、神经炎症、神经死亡、突触功能障碍、突触死亡等。神经毒性物质积聚表现为淀粉样蛋白以及Tau蛋白的积聚，该类蛋白积聚会加速神经元的衰老与死亡。有研究报道，Aß和Tau蛋白的沉积发生在痴呆症状出现的10-20年前。虽然目前大量关于阿尔茨海默症动物模型的疗法研究取得了可喜的成果；但不幸的是，目前大部分针对AD治疗的药物已被证明无效。

2.1.1 肠道微生物群在阿尔茨海默症中的作用

       肠道核心菌群的丰度伴随着宿主的衰老而改变，例如，乳酸菌、普氏菌、拟杆菌的丰度将降低，而瘤胃球菌、奇异菌、肠杆菌则升高。有趣的是，以上丰度改变的菌群被发现与宿主的情绪、认知、行为有关。与健康个体相比，阿尔茨海默症患者肠道中的拟杆菌、厚壁菌、变形菌、放线菌的丰度显著不同。在各种患有阿尔茨海默症模型小鼠中，与健康对照相比，其肠道微生物种类、丰度变化与人类组相似。此外，抗生素引起的肠道微生物群失调也可加剧阿尔茨海默症小鼠模型的神经炎症及淀粉样蛋白沉积。目前，粪菌移植 (FMT) 是研究神经退行性疾病的典型方法之一，同时也被认为是潜在疗法之一（图3）。在小鼠模型中，被移植健康小鼠或健康人类肠道菌的阿尔茨海默患鼠症状减轻，脑内病理进程也得到缓解；而被移植患有阿尔茨海默症的小鼠或阿尔茨海默患者肠道菌的小鼠则表现出认知、行为方面的障碍。

图3. 粪便微生物群移植（Fecal Microbiota Transplantation，FMT）是典型的研究和潜在的治疗认知障碍的方法，以上为三个粪菌移植实验模式图。

2.1.2 微生物分子在阿尔茨海默症的作用

       如前文所述，某些肠源性分子可破坏肠道稳态，进而通过脑肠轴影响中枢神经系统，介导神经退行性疾病的病理进程。MAMPs如脂多糖、肽聚糖、细菌表冠遗传物质、细菌DNA、细菌淀粉样蛋白等。小胶质细胞中的CD14受体为脂多糖的受体，可激活星形胶质细胞中的TLR4，与毒性淀粉样蛋白的代谢为连锁反应，可加速神经的死亡。已有研究发现阿尔茨海默症患者额叶、海马体、脑脊液中的脂多糖含量均高于健康个体。肽聚糖分子可被机体先天免疫系统中的模式识别受体所识别，并可通过血脑屏障影响脑内基因的转录与翻译，进而影响个体的社会行为。细菌DNA在阿尔茨海默病理生理中被发现可诱导Tau蛋白及Aß蛋白的异常折叠与积聚。有趣的是，诸多细菌如大肠杆菌、假单胞菌、葡萄球菌、链球菌、芽孢杆菌、分枝杆菌、柠檬酸杆菌、克雷伯氏菌和沙门氏菌分泌的胞外淀粉样蛋白，被发现可穿越血脑屏障介导Aß淀粉样蛋白的形成。而一种名为FapC的细菌产淀粉样蛋白可从Aß中分离出来。

        肠道微生物的多样性与丰度随着宿主的健康状况的衰弱或衰老而下降，相似地，研究者发现阿尔茨海默患者粪便中短链脂肪酸的水平和多样性较健康人群更低。特别地，丁酸钠可减缓Aß沉积对神经元的毒害作用。胆汁酸维持固醇类激素的次要功能，即作为信号分子影响中枢神经系统内膜受体和核受体的结合。在一项有1562个病例的研究中，经量化计算血清中的胆汁酸及其代谢物后，确定其可作为阿尔茨海默症的生物标志物。TMAO是膳食中胆碱的代谢物，在目前可检测到的56个阿尔茨海默症生物标志物中排首位。一般认为体内TMAO水平伴随认知障碍的加重而升高，离体实验中已证明TMAO参与Aß淀粉样蛋白的生成，而在阿尔茨海默症小鼠模型中，注射TMAO可加速病理的恶化，当降低阿尔茨海默症小鼠血浆中的TMAO时，小鼠的认知障碍有所缓解。然而，在临床应用中，TMAO在人类患者血清中的变化有待进一步研究。GABA是一种重要的抑制性神经递质，用于平衡皮层神经的兴奋与抑制，其前体是乳酸杆菌和双歧杆菌代谢的谷氨酸类物质。抑制GABA信号可缓解阿尔茨海默症小鼠的认知障碍。目前，GABA的平衡被认为是脑肠轴平衡的重要因素之一，仍需进一步研究。

2.2 帕金森症

       帕金森症也是与衰老相关的老年痴呆症之一，人群中发病率为6%左右。帕金森的主要症状有运动功能障碍及非运动功能障碍。运动功能障碍有静息性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势步态障碍，非运动功能障碍有认知障碍、抑郁、焦虑、痴呆、植物性神经障碍、睡眠不稳定等。对于一些帕金森患者，帕金森震颤是唯一的诊断指标。除运动与非运动功能状态外，腹帕金森患者通常会感到腹部不适，如腹胀、恶心等。常见病理表现为中脑黑质致密部多巴胺能神经元变形死亡、纹状体内DA含量减少等，而一种嗜酸性包涵体—路易小体则是造成神经元变形死亡的的主要原因。路易小体由不溶性淀粉样纤维α-synuclein (α-Syn)的聚集物组成，有研究表明错误折叠的α-Syn最初产生于肠道。

2.2.1 肠道微生物在帕金森症中的作用

       相似地，帕金森患者肠道微生物群的丰度也会随着病理进程而改变，伴随着肠道通透性增加，小肠内细菌的过度生长。与健康人群对照，帕金森患者乳酸杆菌、巴氏杆菌和肠球菌的丰度增加，球芽梭菌、脆弱拟杆菌和普雷沃菌的降低。在FMT实验中，被移植帕金森患者肠道菌的帕金森模型小鼠运动障碍症状加重，而被移植健康捐赠者肠道菌的帕金森患者运动障碍症状得到了缓解。

2.2.2 微生物分子在帕金森症中的作用

       作为探究神经退行性疾病的重要标志物，肠源性分子在帕金森症中也介导诸多病理生理进程。脂多糖可抑制小胶质细胞中NADP酶，引发线粒体功能障碍从而产生神经毒性作用，导致多巴胺能神经元变性、死亡。目前，脂多糖已被广泛用于诱发小鼠帕金森样病理模型。肽聚糖可被机体免疫系统识别，从而影响肠道内免疫稳态，目前已有研究证明肽聚糖过表达与帕金森症有关。此外，两种细菌产淀粉样蛋白 (Fap-由假单胞菌产生和Curli-由肠杆菌产生) 也被发现可诱导α-Syn的异常折叠与积聚。

       帕金森患者粪便内短链脂肪酸的含量明显少于健康人群，而血浆中短链脂肪酸水平随帕金森症的恶化和抗帕金森药物的使用升高。此外，在健康对照组中，产生短链脂肪酸的细菌如罗氏菌和粪杆菌的定植量高于帕金森患者。TMAO是否可以作为帕金森生物标志物尚不清楚。虽然在帕金森小鼠模型的脑脊液中可以检测到TMAO，但TMAO水平与帕金森症的关系仍存在争议，因为血浆中TMAO水平较低将增加患帕金森症的风险，而血浆在帕金森症晚期患者的血浆中，TMAO的水平显著高于正常个体。

       氢分子是宿主肠道中碳水化合物发酵的常见副产品。由于氢分子可抗氧化、可于细胞膜间自由穿梭的特性，目前氢分子被认为有保护神经的作用，并已经被用于抑制炎症、外周血细胞凋亡、小肠细菌的过度生长。临床研究已证明帕金森患者肠道中细菌氢产物的丰度明显小于健康人群。在小鼠模型中，饮用富氢水可减轻帕金森模型小鼠的运动与非运动障碍，也可减轻自闭症模型小鼠的自闭症状。遗憾的是，富氢水缓解神经退行性疾病的具体机理并不清楚。

2.3 亨廷顿症

       亨廷顿症是一种常染色体显性遗传病，发病率在全球范围内约为10万人中2.7例，一般发病年龄在35～44岁之间。其症状表现为认知障碍、精神障碍和运动运动功能障碍。运动功能障碍有吞咽困难，伴有体重减轻和吸入困难，进而导致死亡。此外，亨廷顿基因 (HTT) 的异常扩张可导致大脑发育、转录过程、组蛋白修饰和线粒体功能的异常。尽管亨廷顿症的症状和发病机制有明确的信息，但目前仍缺少有效疗法。

2.3.1 肠道微生物在亨廷顿症中的作用

       亨廷顿症病情的恶化也伴随着肠道微生物群的改变，并且表现出性别差异。研究人员发现，与野生型小鼠相对照，在雄性亨廷顿小鼠模型中，拟杆菌、乳酸杆菌丰度更高，而梭状芽胞杆菌门则更少；在雌性亨廷顿小鼠模型中，则发现科里杆菌、丹毒杆菌、拟杆菌和洋葱布克氏菌的丰度更高，梭状芽胞杆菌门的丰度更低；且雄性亨廷顿小鼠肠道中的微生物多样性高于雌性和野生型小鼠。更多地，肠道微生物缺乏可加重亨廷顿的病理。在缺乏肠道微生物的小鼠中，其前额叶皮层中髓鞘相关蛋白和成熟少突胶质细胞的水平相对更少，会削弱机体白质可塑性、形成胼胝体髓鞘的能力。

2.3.2 微生物分子在亨廷顿症中的作用

       肠源性分子对脑肠轴的调控也介导了亨廷顿症的病理进程。例如，5 -羟色胺、酪氨酸、2-羟基苯乙酸、3-羟基苯乙酸和4-羟基苯乙酸的失衡可导致肠道代谢失调，而吲哚-3-丙酸被发现可增加肠道通透性。然而，学界目前对亨廷顿症的研究更多地集中在遗传学方面，更多关于脑肠轴介导亨廷顿症病理生理的机制有待进一步发掘。

2.4 多发性硬化症

       多发性硬化症是一种自身免疫病，病理表现为中枢神经系统脱髓鞘与全身炎症。多发性硬化症有不同的病理表型，大约15%的病例出现在原发型进展病程 (PPMS)中，85%的病例出现在复发-缓解型病程(RRMS)中。PPMS是一种以痉挛性肢体麻痹和括约肌功能障碍为特征的进行性神经功能障碍。出现持续的神经症状复发和恢复，即患临床孤立综合征的患者可被认为患有RRMS。多发性硬化症的发病可能受到内部和外部因素的共同影响，最终导致自身免疫失调，但确切的机理并未被阐明。

2.4.1 内部因素对多发性硬化症的影响

       肠道微生物群是介导多发性硬化症的主要内部环境因素之一。与健康对照组相比，多发性硬化症患者肠道中厚壁菌、固氮菌、阿克曼氏菌的丰度更高，拟杆菌、梭菌、普雷沃菌的丰度更低。而肠道微生物群多样性、丰度的改变则会增加患多发性硬化症的风险。在粪菌移植实验中，移植多发性硬化症患者肠道菌的小鼠患自身免疫性脑脊髓炎的发病率明显更高，可明显恶化小鼠的多发性硬化症病情。在人类病患中，目前已有两例移植健康人群肠道菌的多发性硬化症患者病情得到缓解。

2.4.2 外部因素对多发性硬化症的影响

       外部环境因素如eb病毒 (Epstein–Barr virus) 感染、吸烟、维生素D摄入等也对MS进展有显著影响。肥胖患者肠道中厚壁菌、放线菌丰度增加、拟杆菌丰度减少的症状与多发性硬化症患者相似。此外，肥胖患者体内25-羟基维生素D3(维生素D储存形式)水平低，因此患多发性硬化症的风险更大。饮食干预可以作为治疗多发性硬化症的介入手段。在低热量饮食中添加维生素D可缓解了多发性硬化症患者慢性炎症症状。而间歇性禁食因疗效显著也被引入了多发性硬化症的的治疗中，间歇性禁食可刺激肠道菌群并使其丰度、多样性增高，分泌瘦素和谷胱甘肽，进而缓解多发性硬化症的病情。

尚存争议和前景展望

       神经退行性疾病可在微生物学和神经科学等不同领域开展研究。临床前、临床、在体、离体实验均揭示了肠道微生物群与大脑发育、神经生理及认知行为的联系（图2）。然而，由于临床样本量有限，且大部分试验都集中在动物模型上，大多数研究的结果不太可靠。而在粪菌移植试验中，微生物群对神经退行性疾病的病理生理的影响机制尚不清楚。

       在肠道微生物、脑肠轴介导的神经退行性疾病的研究中，由于研究对象本身的生活方式、年龄、性别的差异，我们需要更全面、更规范、更严谨的分析和评价标准。

第一，肠道微生物菌的地域性差异巨大。相对于普遍的健康人群，美国阿尔茨海默患者肠道拟杆菌的丰度较高，而中国患者的肠道拟杆菌丰度较低。而中国不同省份的两项研究也发现，Blautia菌的丰度呈反向变化。

第二，少数文章虽综述了特定菌群对神经退行性疾病病理的影响，但相关机制尚不清楚。例如，在阿尔茨海默症、帕金森症、多发性硬化症的人类患者中，阿克曼氏菌的丰度相对健康人群更高，而在阿尔茨海默症、帕金森症的小鼠模型中，阿克曼氏菌的灌胃治疗则可以显著减轻认知障碍。基于上述发现，我们推测，由于神经退行性疾病小鼠模型的发病机制有限，导致动物实验结果与临床实验结果相差甚远。人类神经退行性疾病的病因非常复杂，包括长期的多种代谢紊乱、肠道菌群失调、基因突变和各种遗传因素等，而大多数小鼠模型病因依赖于基因编辑或药物注射，与人类复杂的病因相差较远。

第三，研究发现微生物群随着年龄的增长而改变，但目前并没有证据证实被改变的微生物群是健康还是不健康、是稳定还是脆弱的。标准化的神经退行性疾病患者粪便库有待建立，以方便通过无创诊断方法（粪便分析比对）来诊断神经退行性疾病。

最后，神经系统和血脑屏障随着年龄的增长而变得脆弱。目前，血脑屏障被视为一个新的“内分泌器官”。神经元和血脑屏障的脆弱如何影响脑肠轴的调节？脑肠轴是否可以作为药物靶点？如果可以，是否可以研发针对调节肠道微生物菌及其代谢，进而治疗神经退行性疾病的药物？如果目前仍需要进一步的研究。靶向肠道微生物的精神疾病药物，可能掀起无副作用神经系统药物的革命。

结论

       肠道微生物群通过调节免疫系统、神经系统、微生物分子和一些未知的潜在途径激活体液途径等途径介导大脑的生理活动。虽然靶向脑肠轴治疗神经退行性疾病吸引了越来越多的关注，但因其机制的不明朗，这些谜团仍需从实验室到临床的进一步研究。