朱军教授牵头，COEPL+放疗治疗一线结外NK/T细胞淋巴瘤的2期研究公布

  结外NK/T细胞淋巴瘤  

       结外NK/T细胞淋巴瘤(ENKTL)是T细胞恶性肿瘤的一种罕见亚型，在亚洲的发病率高于西方国家。也正是由于其罕见性，ENKTL的标准治疗尚无定论。放疗在早期ENKTL患者的治疗中起着举足轻重的作用，但单纯放疗的复发率较高，因此，化疗已成为早期ENKTL患者综合治疗的重要组成部分，也是晚期患者的主要治疗方法。

       ENKTL存在P-糖蛋白高表达，导致对以蒽环类药物为基础的化疗方案耐药，因此目前推荐使用不含蒽环类药物的化疗方案治疗ENKTL。然而由于缺乏随机对照研究，非蒽环类药物为基础的方案中尚未明确哪个最佳。

含天冬酰胺酶或含培门冬酶的方案可改善ENKTL患者的缓解率，广泛使用的方案之一，SMILE方案在晚期ENKTL患者中产生了较高的缓解率(ORR 79%)和1年OS率(55%)，但其毒性也很明显，3-4级感染率高达61%，导致治疗依从性差及治疗相关死亡风险较高。因此，ENKTL方面仍需要探索毒性较小且不损害疗效的化疗方案。

       根据报道，在CHOP方案中添加天冬酰胺酶或培门冬酶可改善ENKTL的治疗结局，且毒性可接受。基于此，朱军教授等设计了一种新的联合治疗方案，包括环磷酰胺、依托泊苷、长春新碱、泼尼松和培门冬酶（COEPL方案），并在一项开放标签、前瞻性、单中心II期研究中评估了该化疗方案联合放疗的疗效和安全性。

      研究结果

基线特征

       共入组80例患者，基线特征详见表1，中位年龄41岁，以男性为主(71.3%)；大多数(80%)患者为I/II期疾病，16例(20%)患者为III/IV期疾病；6例患者(8%)为原发鼻外ENKTL。根据PINK指数，50例(62.5%)为低危（0分），20例(25%)为中危（1分），10例(12.5%)为高危（≥2分）。在基线EBV-DNA检测的43例患者中，49%的患者EBV-DNA升高。

治疗缓解情况

       所有患者均接受COEPL化疗，共治疗429个周期，中位化疗周期6；64例(80%)接受了局部放疗，中位放射剂量54 Gy；所有诱导化疗后无疾病进展的I/II期鼻型患者均接受放疗， 而6例III/IV期或原发鼻外ENKTL患者接受了放疗；6例(7.5%)一线治疗CR的患者接受了自体干细胞移植巩固。

       1例患者在化疗2个周期后因个人原因退出本研究，未评价疗效。因此，其余接受计划治疗的79例患者评估了治疗反应。

ORR为87.3%(69/79)，其中CR 60例(75.9%)，PR 9例(11.4%)，PD 10例(12.7%)。Ⅰ/Ⅱ期鼻型患者的ORR和CR率分别为93.4%(57/61)和82.0%(50/61)，Ⅲ/Ⅳ期或原发鼻外患者的ORR和CR率分别为66.7%(12/18)和55.6%(10/18)。预后因素分析显示，CR与分期(P = 0.017)和PINK分层(P = 0.02)显著相关（表2）。

生存期

       所有80例患者均进行了生存期分析。中位随访时间41.4个月，中位PFS和OS均未达到，3年PFS和OS率分别为71.3%和73.3%（图1）。

       I/II期鼻型ENKTL患者(n = 62)的3年PFS和OS分别为78.1%和81.2%；III/IV期或原发鼻外ENKTL患者(n = 18)的3年PFS和OS分别为48.1%和45.7%（图2）。具体而言，在6例原发鼻外ENKTL患者中，4例患者在随访20-38个月后保持无病生存，另外2例患者PD，分别在诊断后7.4个月和10个月后死亡。

       6例中高危PINK患者接受一线自体干细胞移植，其中5例在20-57个月的随访期间保持无病生存，另1例患者在初诊后16.5个月复发死亡。

预后因素

       PFS和OS的预后分析结果见表3。在单变量分析中，年龄、分期和PINK与PFS和OS均显著相关；而在多变量分析中，PINK是唯一与PFS(P < 0.001)和OS(P < 0.001)相关的显著因素。

毒性

      不良事件主要是血液学（表4）。所有患者中3-4级贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少和血小板减少的发生率分别为21.3%、22.5%、18.8%和7.6%。4例患者(5%)在治疗期间发生发热性中性粒细胞减少。最常见的非血液学毒性为肝功能不全和恶心/呕吐，大多数为1-2级。未观察到治疗相关死亡。

讨论

       ENKTL的最佳一线治疗仍有争议，但本研究表明，COEPL方案（环磷酰胺、依托泊苷、长春新碱、泼尼松和培门冬酶）联合放疗对早期和晚期ENKTL患者均高度有效且安全，为ENKTL的一线治疗提供了一种安全有效的治疗选择，可能是ENKTL的首选方案。

参考文献

Shaoxuan Hu,et al.A Prospective Phase II Study of Pegaspargase-COEP Plus Radiotherapy in Patients With Newly Diagnosed Extra-Nodal NK/T-Cell Lymphoma.Front Oncol . 2022 Feb 25;12:839252. doi: 10.3389/fonc.2022.839252.

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