新抗原疫苗联合其他疗法可实现“1+1>2”的效果

       资料显示，目前已有11种新的肿瘤免疫疗法获批，免疫治疗与其他治疗方法联合成为近年来的研究热点。有研究表明，新抗原疫苗的加入再次壮大了“联用家族”，在肿瘤治疗方面展现出更显著的效果。

图1：新抗原肿瘤疫苗可与多种疗法联合使用

图片来源：Molecular Cancer

一 新抗原疫苗联合免疫检查点抑制剂 

       2021年初，丹娜法伯癌症研究院的Patrick A. Ott研究小组在《Nature Reviews Clinical Oncology》发表肿瘤新抗原疫苗综述，文章指出前期临床结果显示，在黑色素瘤和其它类型的肿瘤患者中，新抗原疫苗显示出了强大的肿瘤特异性、免疫原性和抗肿瘤活性。融合了肿瘤相关抗原（TAA）和新抗原的mRNA疫苗能够诱导CD4+ T细胞和CD8+ T细胞应答，且与免疫检查点抑制剂联合，达到更优治疗效果。目前，Dana-Farber的NeoVax主要是和PD-1抗体联用，已用于黑色素瘤、肺癌、肾癌等多种肿瘤疾病。

       BioNTech 2020年发布的联合治疗试验结果显示：入组的56名患者中，30名患者接受BNT111单独治疗，26名患者接受BNT111与PD-1单抗的联合治疗。在单独治疗组的25名可评估患者中有1名完全缓解（CR），3名部分缓解（CR），7名疾病稳定（SD），14名疾病进展（PD）；在联合治疗组的17名可评估患者中6名部分缓解（CR），2名疾病稳定（SD），9名疾病进展（PD）。

       Moderna 也在个体化肿瘤新抗原疫苗联合治疗方面开展研究。其临床试验结果显示，针对HPV阴性的头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者，联合用药病人总缓解率（ORR）达到50%（5/10），中位无进展生存期（mPFS）为9.8个月，均高于Keytruda单药治疗HNSCC患者历史数据（ORR为14.6%，mPFS为2.0个月），这一结果进一步展示了肿瘤疫苗联合PD-1的协同抗肿瘤的作用。

       目前，多项临床研究数据均表明相比单独使用免疫检查点抑制剂药物，新生抗原疫苗与免疫检查点抑制剂的联用，可延缓和控制肿瘤的发展，且有助于将肿瘤患者的特异性抗原暴露给免疫系统，从而产生更大的临床益处，是未来肿瘤治疗的重要发展方向。

二 新抗原疫苗联合化疗 

       早在上世纪70年代，美国M.D. Anderson癌症中心就开始了“化疗+免疫”模式治疗乳腺癌的初步研究。研究结果显示联合治疗能够延长乳腺癌患者的无病生存期，为化疗联合免疫治疗的模式用于乳腺癌的治疗奠定了基础。

       近日，荷兰某免疫疗法公司宣布其HPV疫苗临床二期研究结果。晚期宫颈癌的化疗可消除抑制性髓样细胞，而不消耗淋巴细胞。定时给予抗 HPV16 E6 / E7的SLP治疗性疫苗可产生强大的T细胞免疫应答。免疫治疗和化疗联合应用不仅可以增强免疫治疗疗效，抑制肿瘤转移灶生成，同时可以避免免疫耐受发生，对晚期肿瘤有很好的疗效。

三 新抗原疫苗联合放疗 

       研究发现，放疗可通过多种机制刺激机体免疫系统向肿瘤免疫消除方向转化，为免疫介导的远位效应提供良好的理论基础。放疗中的电离辐射是一种DNA诱变剂，能引入更多突变，从而导致更多的新抗原位点。

       目前，新抗原联合放疗在临床中也取得良好的效果。在三阴乳腺癌（免疫荒漠）细胞/小鼠模型中，放疗能够促进细胞MHC-I/II类分子表达，并促进特定新抗原呈递。新抗原疫苗诱导的T细胞对放射处理后细胞具有更好的杀伤作用，新抗原疫苗联合放疗的方法，对肿瘤抑制效果最佳，并改善小鼠的生存状况。

       免疫治疗正在从“深度”和“广度”两大维度同步推进。未来，免疫治疗及其不同疗法的组合将在肿瘤治疗中发挥至关重要的作用，而不同的联合策略通过协同增强将达到1+1>2的效果。国内专注RNA药物研发的新合生物也在肿瘤新抗原疫苗方向开展研究，目前已经与多家三甲医院就新抗原疫苗与免疫检查点抑制剂联用等方面进行临床探索。相信在不久的将来，肿瘤患者的治疗方式有望实现更大改变。

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