个性化免疫治疗复兴时代 哪种疗法更受青睐？

免疫疗法是通过多种方式，调节、激活人体的免疫系统来治疗疾病的一类方法，肿瘤治疗是免疫疗法最主要的应用领域。2013年，Science发布的十大科学突破之首是癌症免疫疗法，2018年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，美国德州大学MD安德森癌症研究中心James P. Allison教授和日本京都大学本庶佑（Tasuku Honjo）教授因发现“通过抑制负免疫调节来治疗癌症”而获奖。

肿瘤免疫发展史

早期的肿瘤免疫疗法主要利用免疫细胞所产生的细胞因子来增强免疫系统达到攻击肿瘤细胞的效果，例如IL-2和IFN。随后，一些新的免疫疗法，如免疫检查点抑制剂、过继免疫细胞疗法、溶瘤病毒、肿瘤疫苗等逐渐发展成为肿瘤免疫疗法的主力军。

01细胞因子类免疫疗法

1986年FDA批准了细胞因子IFN-α(干扰素α)用于治疗HCL（hairy cell leukemia,毛细胞白血病），这是人类史上第一款肿瘤免疫治疗药物，由此揭开了肿瘤免疫疗法的序幕。随后，又一款细胞因子药物——白细胞介素-2（IL-2）分别于1992年和1998年被FDA批准用于治疗转移性肾癌和转移性黑色素瘤，并至今仍在临床上应用。

细胞因子疗法具有广谱性，可以诱发全身抗肿瘤反应，但由于细胞因子半衰期短、需频繁长期给药和严重的副作用等难以克服的问题，大大降低了其在肿瘤免疫治疗方面的临床价值。细胞因子是由免疫细胞（如单核、巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞等）分泌产生的小分子多肽或糖蛋白，具有多效性、重叠性、拮抗性、协同性等多种生理特性，以旁分泌、自分泌或内分泌等方式发挥作用，在机体内形成十分复杂的免疫调控网络。

对于肿瘤，细胞因子是一把双刃剑，一方面它具有天然的抗肿瘤潜力；另一方面，也可能助推肿瘤免疫逃逸，促进肿瘤进展。因此天然形式的细胞因子难以成为理想的抗肿瘤药物。近年来，随着技术的发展，科学家们可以对特定细胞因子进行偏向性设计和改造，激活放大其抗肿瘤免疫效应，去除其不利的生物学特性，重新点燃了细胞因子在抗肿瘤免疫治疗中的新希望。

02 抗体类免疫疗法

治疗性单克隆抗体

目前，以双特异性抗体为代表的第二代单克隆抗体逐渐进入市场，与普通单克隆抗体相比，双特异性抗体具有特异性高、稳定性好、用量少、不良反应小等优点，在肿瘤的临床治疗中效果显著。

免疫抑制细胞MDSCs和Treg单克隆抗体

骨髓来源的抑制细胞（MDSCs）、调节性T淋巴细胞（Treg）作为主要免疫抑制细胞，能够显著抑制机体免疫细胞应答的能力，而肿瘤组织通过招募Treg和MDSCs至肿瘤微环境，抑制肿瘤组织微环境中的免疫应答，从而实现免疫逃避。因此，消除Treg和MDSCs细胞能恢复该部位的免疫应答，治疗肿瘤。临床结果表明，达利珠单抗（daclizumab）和地尼白介素（denileukin diftitox）两种单抗能通过消耗肿瘤组织中的Treg细胞来治疗转移性乳腺癌和黑色素瘤。

免疫检查点抑制剂单克隆抗体

免疫检查点抑制剂治疗具有使患者长期生存和不良反应相对较小的优势。该疗法通过去除或减弱免疫活性细胞的负性调节因素，使机体内针对肿瘤的免疫细胞活化。但是这种疗法并不适合所有患者，只有小部分患者可以从中受益。

03 过继免疫细胞疗法

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法

CAR-T免疫疗法通过改造自身T细胞使其能更有效地识别并杀伤肿瘤细胞。目前，CAR-T疗法在血液瘤和淋巴瘤治疗方面取得了突破性进展。国外已有5款CAR-T细胞疗法产品在美国获批上市。而国内也于近日获批上市了首款CAR-T细胞治疗类产品，用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，但CAR-T细胞免疫疗法在临床使用中也常出现细胞因子释放综合症和免疫效应细胞相关性神经毒性综合症等不良反应。

嵌合抗原受体NK细胞（CAR-NK）免疫疗法

研究表明CAR-NK细胞在肿瘤治疗方面具有明显的优势，但NK细胞有限的体内增殖和持久性以及肿瘤微环境的免疫抑制等因素限制了CAR-NK细胞的临床转化，目前CAR-NK细胞疗法尚未有药物批准上市。

细胞受体基因工程改造的 T 细胞（TCR-T）疗法

TCR-T 不仅能识别位于细胞表面的肿瘤特异性抗原，还能识别细胞内的肿瘤特异性抗原。但是TCR-T 疗法技术要求高、研发难度大，该技术仍有较大提升空间。

肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法

TIL疗法基于自身的技术特点，可相对有效地克服肿瘤的异质性问题，相比其他免疫细胞疗法，TIL疗法改造后的T细胞识别肿瘤细胞的能力更强。TIL疗法通过增强T细胞数量和效力，克服细胞免疫能力不足。TIL疗法需要向患者回输扩增后的T细胞以对肿瘤进行治疗，然而需要回输的细胞量大，容易产生扩增难度大，TIL活性难以保证等问题。

04 溶瘤病毒免疫疗法

溶瘤病毒是一类能特异性感染并杀伤肿瘤细胞的病毒。溶瘤病毒疗法具有复制效率高、杀伤效果好、不良反应小和成本较低等优势。然而，目前批准上市的两种溶瘤病毒给药方式均为瘤内注射，限制了其临床使用。另外，如何更有效地将溶瘤病毒递送到肿瘤组织，以及如何提高这些病毒在肿瘤组织部位的扩散能力也是该疗法面临解决的问题。

05 肿瘤新抗原疫苗免疫疗法

近年来，随着高通量测序技术和生物信息学的发展，越来越多的只存在于肿瘤细胞的新抗原被发现，这些新抗原能更有效地激发机体免疫反应。个性化肿瘤疫苗正是通过寻找这些新抗原来构建肿瘤疫苗，从而杀死带有这些新抗原的肿瘤细胞。

临床试验结果表明，个性化肿瘤新抗原疫苗在黑色素瘤、非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、头颈鳞癌等多种肿瘤类型中显示良好疗效，并能显著提高肿瘤患者的生存周期。肿瘤新抗原疫苗与其他疗法联合使用比单一疗法显示出更好的疗效。

此外，针对高发癌种还可建立公共新抗原疫苗，一方面能够降低研发和生产成本，有利于新抗原疫苗的推广和应用；另一方面可缩短新抗原疫苗制备时间，使得急性、晚期转移的恶性肿瘤患者能得到及时有效治疗。

总的来说，肿瘤新抗原免疫疗法具有安全性高；毒副作用小；针对性强；疗效持久；可逃避免疫耐受等优势，是目前肿瘤治疗领域最具有应用潜力的方向之一。

五类免疫疗法在肿瘤治疗方面表现出各自的治疗特点。然而，许多恶性肿瘤通过多种方式来逃避机体免疫系统的监控，单一的免疫治疗方法既不足以根除肿瘤，也难以提供长期的抗肿瘤免疫应答，联合疗法更能有效提高疗效，已成为肿瘤治疗的发展趋势。

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