CCI创新周讯 | 异种心脏移植—道阻且长、方兴未艾

2022-04-02 17:50 CCI心血管医生创新俱乐部

异种心脏移植面临的问题

一石激起千层浪

世界首例基因修饰猪心脏移植患者离世

美国当地时间3月9日，马里兰大学医学中心发布声明称，世界首例接受基因修饰猪心脏移植的患者马里兰州居民大卫贝内特（David Bennett）于3月8日去世，官方没有披露具体死亡原因，只是提及Bennett在几天前病情突然恶化，在得知自己无法康复后，患者拒绝了积极的抢救，他接受了富有同情心的姑息治疗。在生命的最后几个小时里，他还能与家人交流。

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回顾整个事件，Bennett于1月7日在马里兰大学医学中心接受了基因修饰后的猪心移植手术。此后，这颗全球首例基因修饰猪心脏移植患者饱受世界关注，据官方间断披露出来的消息看，手术后，移植的心脏在随后的几周内表现良好，没有任何排斥反应的迹象。患者可以花时间和家人在一起，并参与物理治疗，以帮助恢复体力，和理疗师一起看了超级碗，还经常说想回家看看他的狗。植入Bennett体内的基因修饰猪心脏跳动了2个多月。

移植给Bennett的猪心脏由Revivicor再生医学公司专门培育，该猪心脏经过了10处基因编辑，包括敲除3个会立即引起排异反应的基因，1个防止猪体型长太大的基因，并添加了6种人类基因进一步降低排异风险。手术在FDA（美国食品药品监督管理局）的紧急批准下进行，前后一共耗时9小时。

Bennett的主刀医生Bartley P. Griffith医学博士，马里兰大学医学院心脏异种移植项目的临床部主任，在悼文中提到，Bennett先生的去世让我们悲痛欲绝。他证明了自己是一个勇敢而高尚的病人，他一直战斗到最后。我们向他的家人致以最诚挚的哀悼，Bennett因他的勇气和坚定的生存意志而被全世界数以百万计的人所知。Muhammad M. Mohiuddin医学博士，马里兰大学医学院的外科教授和心脏异种移植项目的科学部主任，补充说，感谢Bennett先生在异种移植领域贡献了历史性的作用。

Bennett的离世值得科学家们深入去总结，同时，也说明异种心脏移植还有很多问题需要进一步解决。然而，正如他家人所说，希望Bennett的移植手术可以“成为希望的开始，而不是结束”。

异种心脏移植历史性事件

谈到异种心脏移植，绕不开加州洛马林达大学(Loma Linda University)最著名的Stephanie Fae Beauclair（又名“婴儿Fae”）案例。1984年10月14日，Fae女婴出生，但是这个可怜的孩子出生就患有严重的先天性心脏病，在当时别无他法。为了尝试挽救她的生命，医生和她的父母决定尝试为她移植一颗狒狒的心脏。这个想法看似疯狂，但确实有一定的理论依据，狒狒的心脏和新生儿心脏大小接近，同时，新生儿免疫系统尚不完善，可能会对异种生物的心脏有更好的耐受性。10月26日，医生将一颗狒狒的心脏植入了Fae体内，替代她自己衰竭的心脏。术后两周时，她已经创造了异种动物心脏人体移植的存活记录。术后早期一切似乎都很顺利，然而，排斥反应还是最后发生了，大剂量的免疫抑制剂让心脏勉强活了下来，却摧毁了孩子稚嫩的肾脏，肾衰竭加上免疫排斥，Fae 女婴的生命定格在术后第 21天。Fae女婴的去世，公众的反应褒贬不一，但是，毫无疑问这在人类在异种心脏移植探索上具有里程碑意义。

此后，临床医学专家与基础研究科学家在异种移植方面做了大量的探索性工作，但是，异种器官移植的基础理论问题始终没有得到有效解决，异种移植终将以失败告终。

2017年，华人科学家杨璐菡博士与其导师哈佛医学院基因组研究中心主任、著名遗传学家George Church先后解决了异种器官移植的两大基础性难题，猪内源性逆转录病毒（PERV）跨物种传播和猪移植器官与人体之间免疫和生理分子不相容问题。其团队使用CRISPR-Cas9技术，灭活了猪原代细胞系中的所有 PERV 病毒，又通过体细胞核转移培育出了世界首批PERV活性灭活猪，诞生了「猪 1.0」版本，随后，利用CRISPR，首先敲除了部分免疫反应的基因，再插入抗免疫反应基因，并对部分调节凝血反应的基因进行编辑，从而解决了免疫排除问题，诞生了「猪 2.0」版本。在解决了上述两大难题之后，「猪 3.0」版本也就诞生了。在2017年，当时有权威学者预测，5年内就能看到猪器官移植到人体中。

异种心脏移植面临的问题

据美国联邦政府的供体器官登记网站统计，目前约有11万美国人在等待器官移植，每年有6000多名患者在获得器官移植之前死亡。因此，不仅仅是心脏移植面临供体器官短缺问题，其他器官同样面临此种问题，肝脏、肾脏甚至更为短缺。

异种移植基础理论问题，异种移植的成功，首先要解决异种器官可植入人体的一系列基础科学问题，急性、超急性免疫排斥反应问题首当其冲，华人科学家杨璐菡博士团队报道采用CRISPR技术培育基因编辑猪，通过敲除了部分免疫反应的基因，再插入抗免疫反应基因，可以解决免疫排斥问题，“全球首例基因修饰猪心脏移植Bennett术后仍需要使用抗排异药物”，机体的免疫排斥可能远不止修饰几个关键基因这么简单。基因修饰过多，免疫抑制过度，是否会走向另外一个极端，给健康带来问题？此外，如何减少CRISPR基因编辑“脱靶效应”，需要同期编辑的基因位点越多，错误概率同样越高。除了免疫排斥的问题，异种器官移植还需要警惕跨物种之间的疾病传播问题，以及凝血功能问题，当然这些也可以通过基因编辑手段，从一定程度上加以预防和规避，需要大量基础研究理论研究支撑。

异种移植面临的临床问题，从外科移植技术上来讲，与同种移植技术方案类似，不难实现，主要还是围术期的管理，术后感染风险，多脏器功能不全等问题。排斥和感染常常位于临床问题的两端，抗排斥不够，患者要面临急性排异风险，异种器官更加严峻，抗排斥过度，自身免疫系统抵御感染风险降低，有时甚至二者兼而有之，让临床表象更加复杂，处理更加棘手。同样，移植术后还面临着早期稳定循环，呼吸系统，消化系统等多系统、多脏器保护问题。大部分时候，临床恢复的顺利与否，与供体器官的质量密切相关。

伦理争议，伦理问题的争议主要还是源于异种移植效果的不确定性，一旦异种器官移植在技术上的障碍被彻底攻克，伦理方面的阻力问题一定会随之解决。据估测，全球人源性器官供体仅能满足10%左右的移植需求，供体需求的缺口很大。人源性供体还存在器官质量无法控制，生物安全性难以保障，器官捐献者的年龄、身体基础状况不同，有些人可能患慢性疾病，或存在某些病毒隐性感染等不确定，相反，通过工业化、标准化养殖，严格饮食控制与环境管理，切断各类传染病的传播途径，就能获得高质且数量相对充足的供体器官。

从婴儿Fae，到猪心移植Bennett的尝试，异种心脏移植在临床上推广还有较长一段路要走。尽管此次“基因修饰猪心移植”的案例失败告终，但依旧给那些在煎熬中等待器官移植的患者带来了希望，更为科学家进一步攻破异种器官移植难题奠定了基础。

参考阅读

1.https://www.umms.org/ummc/news/2022/in-memoriam-david-bennett.

2.https://www.umms.org/ummc/news/2022/first-successful-transplant-of-porcine-heart-into-adult-human-heart.

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