全球十大突破性技术：mRNA疫苗究竟是何方神圣？

       新冠疫苗让mRNA技术声名大噪。日前，《麻省理工科技评论》发布2021年“全球十大突破性技术”名单，mRNA疫苗荣登榜首。诺贝尔化学奖得主让-马里•莱恩也曾点评mRNA技术不仅限于对疫苗的贡献，更重要的是，它开创了一个用于更广泛疾病治疗的“mRNA时代”。

一、什么是mRNA和mRNA疫苗

       mRNA又被称为信使核糖核酸，是由DNA的一条链作为模板转录而来的、携带遗传信息并能指导蛋白质合成的一类单链核糖核酸。mRNA疫苗是将编码靶点特异性抗原的mRNA引入体内，利用宿主细胞的蛋白质合成机制产生抗原，从而触发免疫应答。

图1：mRNA疫苗作用原理

 图片来源：Opportunities and Challenges in the Delivery of mRNA-Based Vaccines

       20世纪90年代，美国科学家 Jon Wolff的团队将体外合成的mRNA注射至小鼠骨骼肌内，通过检测发现其在细胞内可表达特定蛋白生成，产生免疫反应，mRNA疗法随后开始得到研究应用。由于当时技术水平所限，mRNA疗法及推广颇受局限。近年来，随着 mRNA 合成、修饰和递送技术的发展，其稳定性和翻译效率大幅提高，免疫原性逐步可控，因此重获业界高度关注，成为药物研发的热门领域。

二、mRNA疫苗与传统疫苗的区别

图2：各类疫苗对比图

mRNA疫苗的优势主要表现为：

安全性优势：mRNA仅在细胞质中表达，避免整合基因组的风险，表达效率高、免疫原性高、半衰期短，体内存在天然代谢降解机制。

靶点数量优势：很多难成药的蛋白或胞内蛋白均可由mRNA编码表达。可分泌至胞外、靶向受体或循环系统，靶向性选择更加丰富。

疗效优势：各种修饰使mRNA更加稳定，可高度平移。通过将mRNA配制成载体分子，可以实现高效的体内递送，使其在细胞质中快速表达。

制造工艺优势：mRNA通过体外转录过程合成，可高效率、低成本、大规模生产。

三、mRNA疫苗技术壁垒

       mRNA疫苗优势十分明显，但也有两大难点需要突破。

一是mRNA疫苗的分子设计与化学修饰。由于核酸酶的存在，RNA在细胞外液及细胞质内均不稳定，且可刺激细胞表面受体激发免疫系统反应，mRNA修饰可以在一定程度上增加mRNA的稳定性，降低其体内免疫原性。此外，mRNA的调控区及编码区的序列设计也极大地影响了其在细胞内的稳定性和翻译效率。因此，科学家们需要通过不断设计mRNA的分子结构及优化序列组合，以达到稳定mRNA结构，提高蛋白质翻译效率的目的。

二是mRNA在体内的有效递送。mRNA属带负电的生物大分子，很难透过同样带负电的细胞膜进入细胞发挥疗效，此外，它们易被核酸酶降解，难以完整地到达靶部位。因此mRNA需借助相应的递送系统，才能将RNA药物传递到治疗部位。能否克服胞外的降解及从溶酶体逃逸是mRNA在细胞内发挥治疗作用的关键所在。

虽然mRNA疫苗技术还有可发展的空间，但是和传统疫苗相比，其安全性高、制备周期短、生产便捷等优势足以促使科研及医药研发工作者们不断地推动该技术的发展和完善。

当下，mRNA技术正在引领疫苗行业发生蜕变，并已成为领域内关注焦点，象征一个全新医疗时代的到来！