【骨麻征途】地塞米松在全膝关节置换术后多模式镇痛中的作用

编译： 夏天昊、蒋鑫 ； 点 评：袁红斌

海军军医大学附属长征医院    

全膝关节置换术后常伴随中重度疼痛，该手术术后疼痛的治疗推荐采用多模式镇痛治疗。地塞米松是多模式镇痛的常用药物，但全膝关节置换术后地塞米松辅助镇痛的证据并不确定，本期带来《英国医学杂志》的一项随机临床试验，研究静脉注射一剂（24mg）和两剂（48mg）地塞米松作为辅助治疗的潜在影响。    

背景及方法

两剂地塞米松全膝关节置换术后疼痛治疗试验（the DEXamethasone twice for pain treatment after Total Knee Arthroplasty，DEX-2-TKA）是一项多中心、随机、盲法、安慰剂对照试验，研究对象为初次接受全膝关节置换术的患者。主要排除标准是对试验中使用的药物禁忌症或过敏。

招募1599名患者，排除禁忌1114名，最终入组485人，详细的研究流程图见图1。

图 1完整的纳入和排除清单   

参与者被随机分至三个干预组中：DX1（静脉注射地塞米松(24mg，6mL)+安慰剂(6mL生理盐水0.9%））、DX2（静脉注射地塞米松（24mg）+静脉注射地塞米松（24mg））、安慰剂组（安慰剂+安慰剂）。第一次试验药物在椎管内麻醉或全身麻醉开始后给药，第二次在手术结束后24小时给药。

全膝关节置换术的手术类型仅由外科医生决定，填充物为骨水泥，非骨水泥填充物或混合填充物。所有手术都采用标准的内侧髌旁入路，手术引流方法无统一标准，在术后六小时开始引导患者活动。所有患者围术期都使用氨甲环酸1g。选择椎管内麻醉（首选）或全身麻醉。椎管内麻醉使用布比卡因10~15mg，如有镇静需求，则联合丙泊酚输注。全身麻醉时，首选丙泊酚和瑞芬太尼，并在术毕静注舒芬太尼0.3μg/Kg。

所有患者术后24小时均使用静脉PCA镇痛（吗啡1mg/ml，bolus2mg，锁定时间6分钟，无背景输注剂量）。如果患者需要镇痛治疗，最早在停止麻醉后的第一个小时内就允许额外注射2mg吗啡。在术后24-48小时内，患者可按需获得10mg吗啡口服片。术后48小时内使用的任何其他阿片类药物需要换算为等同的静脉注射吗啡药量，并添加到静脉注射吗啡总消耗量中作为主要结果。

所有参与者都接受非阿片类药物疼痛缓解方案：术前一小时和术后六小时口服扑热息痛1g和布洛芬400mg。此外，外科医生关节内注射150mg罗哌卡因进行局部浸润镇痛。并且不允许使用外周神经阻滞和其他计划外止痛药。

研究结果

患者和手术情况的基线数据见表1。 

表1 患者基线数据及围术期特征

主要结果是术后48小时内以毫克为单位计算静脉注射吗啡当量的总阿片类药物消耗量。10mg静脉注射吗啡是预定义的最小重要差异(MID, minimal important difference)。次要结果是在术后24和48小时使用视觉模拟量表测量疼痛强度水平(评分范围:0到100毫米)。分别记录休息时、在膝盖弯曲45°和过去24小时内经历的最高程度的疼痛，10毫米是预定义的MID；以及0-24小时和24-48小时的不良事件。

主要结果见表2，DX2组比安慰剂组吗啡消耗量减少了10.7mg（98.3%CI4.0-17.3；P＜0.001），DX1组比安慰剂组吗啡消耗量减少7.8mg（P=0.008）。 

表 2主要结果和统计数据

次要结果见表3，术后24小时，膝关节屈曲疼痛强度水平与安慰剂组（60mm）相比，DX1组（50mm）和DX2组（50mm）疼痛减轻均达到了预定的MID。术后24小时静息状态下，与安慰剂组（24.5mm）相比，DX1组（20mm）和DX2组（20mm）的疼痛减轻均未达到预定的MID。与安慰剂组（80mm）相比0-24小时最高疼痛强度，DX1组（70mm）和DX2组（69mm）的疼痛减轻均达到了预定的MID。术后48小时，膝关节屈曲疼痛强度水平与DX1组（55）和安慰剂组（50mm）相比，DX2组（40mm）的疼痛减轻达到了预定的MID。术后48小时静息状态下，DX2组（15mm）疼痛减轻程度与DX1组（30mm）相比达到了预定的MID。术后24-48小时最高疼痛强度的中位水平，与DX1组（70mm）和安慰剂组（70mm）相比，DX2组（60mm）的疼痛减轻均达到了预先设定的MID。0-48小时不良事件发生率DX1组7例，DX2组4例，安慰剂组10例。Logistic回归分析显示两组间无差异。 

表3 次要结果和统计数据

随访至术后90天时，术后严重并发症DX1组有21例，DX2组9例，安慰剂组18例，详见表4。 

表4 并发症类型

讨论

作为扑热息痛、布洛芬和局部浸润镇痛的多模式疼痛治疗的辅助用药，一剂和两剂地塞米松均可减少全膝关节置换术后的吗啡消耗量。研究还表明两组患者在24小时内接受地塞米松治疗后疼痛明显减轻，但在48小时内只有第二剂地塞米松治疗组出现了这种减轻。0-48小时内各组报告的不良事件的发生率并无显著差异。

骨麻征途的点评

糖皮质激素可以抑制术后炎症反应，减少术后恶心、呕吐和疼痛的发生。近年来，一些研究表明围手术期糖皮质激素应用具有额外的镇痛作用，剂量通常超过常规的用于预防术后恶心和呕吐的4-8mg地塞米松。评价糖皮质激素的镇痛作用具有挑战，各种研究使用药物种类和剂量的变异很大。很少有研究将疼痛作为一个主要评价结果或将糖皮质激素作为主要的镇痛剂。2011年一篇纳入29项比较地塞米松和安慰剂RCT的荟萃分析指出，地塞米松在0.1mg/kg剂量以下缺乏减少阿片类药物使用的作用，超过0.2mg/kg剂量有封顶效应。丹麦哥本哈根大学的学者们应用不同剂量的地塞米松（1.0mg /kg vs 0.3mg /kg）探究对特殊（疼痛高反应）患者TKA术后疼痛的影响。在没有糖皮质激素的多模式镇痛中，中重度疼痛的发生率为90%；在优化多模式镇痛（包含糖皮质激素）的情况下，中重度疼痛的发生率为79%，当使用高剂量地塞米松，中重度疼痛的发生率可降低到49%。高剂量组所显示的额外镇痛效果与CRP反应的进一步减弱相关。根据药效学分析，地塞米松的抗炎作用在48小时后终止，对应的高剂量组在术后第二晚疼痛增加（48小时40%；第二晚53%）。这表明，在术后第1或2天重复使用地塞米松有潜在的有益作用，可延长减轻疼痛和炎症反应的时间。

本期带来BMJ这项研究，就是将地塞米松作为TKA术后多模式镇痛主要的佐剂，比较术前单剂量和术前术后两剂地塞米松的辅助镇痛作用。研究发现，地塞米松可显著减少术后阿片类药物的用量，显著降低术后运动痛。特别是两剂地塞米松组，多个观察指标均超过研究中所定义的MID。

本研究所使用的地塞米松剂量，显著超过了麻醉医生围术期常用的剂量。并且糖皮质激素围手术期使用的常见问题包括伤口愈合延迟、感染和高血糖。本研究关注了与手术相关的伤口感染、愈合延迟、假体松动等并发症，同时也记录了患者术后肺炎、DVT、贫血等常见并发症。本研究提供的数据表明，使用单剂量或两剂地塞米松均未增加这些并发症的发生。

遗憾的是，这项研究中对于麻醉医生比较关注的围术期血糖变化、谵妄和认知功能障碍的发生等数据未进行观察和记录。在今后的临床实践中，我们可尝试将地塞米松作为多模式镇痛一种药物选择，但对控制不佳的糖尿病患者以及老年患者可能需要谨慎。

编译：夏天昊、蒋鑫

点评：袁红斌 

（本栏目由仙琚制药公益支持，仅供医学专业人士参考）  

原文链接：  Gasbjerg KS, Hägi-Pedersen D, Lunn TH, Laursen CC, Holmqvist M, Vinstrup LØ, Ammitzboell M, Jakobsen K, Jensen MS, Pallesen MJ, Bagger J, Lindholm P, Pedersen NA, Schrøder HM, Lindberg-Larsen M, Nørskov AK, Thybo KH, Brorson S, Overgaard S, Jakobsen JC, Mathiesen O. Effect of dexamethasone as an analgesic adjuvant to multimodal pain treatment after total knee arthroplasty: randomised clinical trial. BMJ. 2022 Jan 4;376:e067325. doi: 10.1136/bmj-2021-067325. PMID: 34983775; PMCID: PMC8724786. 

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