【醉仁心胸】高氧与抗氧化剂对非心脏手术中心肌损伤的影响——一项2×2因子、盲法、随机临床试验

翻译：   周阳宁等   ；审校：   董榕  

上海交通大学医学院附属瑞金医院

北部院区麻醉科

摘要

背景

高氧与氧化应激可能与心肌损伤风险增加相关。作者假设，相比于0.3，在围术期使用0.8的吸入氧分数增加了术后3日内心肌损伤程度；与安慰剂相比，抗氧化剂会降低心肌损伤程度。

方法

这是一项2×2因子、随机盲法、多中心试验。入组患者为年龄超过45岁，有心血管风险因素且接受重大非心脏手术。析因随机化对患者进行不同干预，分别是在插管后予以两种不同的吸入氧分数，以及在术后2小时使用抗氧化剂或匹配的安慰剂。抗氧化剂为静脉推注3g维生素C和100mg/kg的N-乙酰半胱氨酸。主要结果是术后3日内通过高敏肌钙蛋白曲线下面积评估的心肌损伤程度。

结果

2018年4月至2020年1月，作者将600例患者随机分组，分析了其中576为患者的主要结果。各组之间基线和术中情况无差异。主要结果如下：80%氧组中为35ng.d/l（19至58）；30%氧组为35ng.d/l（17至56）；抗氧化剂组为35ng.d/l（19至54）；安慰剂组为33ng.d/l（18至57）。不同氧干预的组间中位数差异为1.5ng.d/l（95%CI，-2.5至5.3，P=0.202），抗氧化剂组与安慰剂组的中位数差异为-0.5ng.d/l（95%CI，-4.5至3.0，P=0.228）。576例患者中有9例（1.6%）在30日内死亡（80%vs30%氧干预：优势比2.01[95%CI，0.5至8.1]，P=0.329；抗氧化剂vs安慰剂：优势比0.79[95%CI，0.214至2.99]，P=0.732）。

结论

高吸入氧分数和抗氧化剂的围术期干预并未改变术后3日内心肌损伤程度。这意味着在非心脏大手术中，80%的吸入氧分数是安全的，维生素C和N乙酰半胱氨酸无心血管益处。 

全麻期间给所有患者供氧，过量氧气会导致高氧。高氧会减少健康个体的冠脉血流量，但其临床影响尚不清楚。一些研究提升全麻中高吸入氧分数（FIO2）与长期死亡率增加和急性冠脉综合征相关。因此心脏疾病患者暴露于高氧环境时可能会面临特别的风险。非心脏手术后的心肌损伤是一种经常被忽视的严重术后并发症，与30日发病率和死亡率密切相关。手术应激反应可能产生超过人体自身抗氧化能力的过量活性氧，并可能导致细胞损伤和心血管事件，如心肌损伤。人体自身的抗氧化剂通过将氧化剂转化为活性较低的化合物或完全消除它们来减轻损伤。抗氧化药物通过清除自由基来缓解氧化应激。N -乙酰半胱氨酸是一种广泛应用的具有抗氧化性能的治疗药物，它可以直接清除活性氧，间接补充谷胱甘肽。维生素C也能清除活性氧，并通过维生素E的再生间接抑制脂质过氧化。这些抗氧化剂可防止氧化应激，而氧化应激在动脉粥样硬化血栓形成中起重要作用，因此使用抗氧化剂已经显现出对重症患者和心血管疾病患者的益处。

在以往关于高氧或抗氧化剂的随机临床试验中，心肌损伤未被评估。多数非心脏手术后的心肌损伤是在术后2日内通过测量高敏肌钙蛋白进行诊断的。通过计算术后第一日肌钙蛋白曲线下面积（AUC）来量化心肌损伤程度。

在这项2×2析因随机临床试验中，VIXIE（维生素和氧干预与心血管事件）试验的目的是确定两种因素与有心血管风险患者在非心脏大手术期间心肌损伤程度之间的关联，这两组因素分别为围手术期使用0.80FIO2与0.30FIO2以及使用抗氧化剂或安慰剂。我们假设高氧（0.80FIO2）较常氧（0.30FIO2）增加心肌损伤程度，与安慰剂相比，抗氧化剂会降低心肌损伤程度。 

材料和方法

VIXIE试验时一项2×2的析因随机盲法临床试验。该试验在单买首都地区三家医院的四个中心进行。首例患者入组前，该试验已完成临床试验网站注册(NCT03494387; principal investigator Cecilie Holse; first posted April 11, 2018)，并获得了丹麦药品管理局(Journal No. 2017064658)、区域研究伦理委员会(Journal No. 2017064658)和丹麦数据保护局(Journal No. 2012-58-0004)的批准。试验方案已公布。 

患者

符合条件的患者具有明显的心血管危险因素（冠状动脉疾病、中风、外周动脉疾病、血管手术或两个次要的危险因素），年龄超过45岁，在全麻下接受择期或急诊手术，预计手术时间超过1小时（ http://links.lww.com/ALN/C768）。排除标准包括：妊娠；无法知情同意；术前不吸氧时外周血氧饱和度（SpO2）低于90%；对干预药物过敏；近30日内手术史；曾使用过博来霉素。一名研究者筛选了符合条件患者的手术时间表，获得了口头和书面知情同意后入组。 

随机和盲法

由准备干预的非盲试验人员对患者进行随机分组。用计算机生成不同大小的组群分配序列，通过隐藏分配集中随机分组。按医疗中心和既往心肌梗死（MI）或心绞痛进行分层。我们将患者按1:1:1:1的比例随机分配至以下各组：0.80FIO2和抗氧化剂；0.80FIO2和安慰剂；0.30FIO2和抗氧化剂；0.30FIO2和安慰剂。只有不参与分配试验患者的非盲法试验人员才能访问试验数据库中的分配。研究人员和临床人员使用干预药物。吸入氧分数干预措施对患者、外科医生、主办者设盲，对研究人员、麻醉医生、麻醉护士和苏醒室（PACU）护士则不设盲。采用外观相同的制剂制备的抗氧化剂，该干预措施对患者、研究者和所有临床人员均设盲。

医学研究人员收集了研究数据和结果，使用丹麦首都地区托管的REDCap电子数据采集工具进行管理。统计分析由统计师进行，分配和干预措施对其设盲。为减少偏倚，包括讨论和结论在内的全文分为两个版本：一种是假设A治疗为0.80FIO2、B治疗为0.30FIO2、C治疗为抗氧化剂、D治疗为安慰剂；另一个版本根据相反假设编写。所有作者在破盲前都准备了两个版本。 

干预

根据试验方案及指南对VIXIE试验中的患者进行麻醉。诱导前予以1.00FIO2预给氧，气管插管或喉罩置入后立即开始氧干预。有慢性阻塞性肺病或身体质量指数（BMI）超过40kg/m2的患者目标SpO2为88-92%，其余患者目标SpO2不低于94%，如果临床需要可将FIO2从分配的干预浓度上调。麻醉期间保持呼气末正压（PEEP）为5cmH2O，若患者肥胖（BMI大于等于30kg/m2）则增加至8cmH2O。如果术中怀疑出现肺不张，则进行肺复张操作。在拔除气管导管前的数分钟，将吸入氧分数提升或保持在0.80。在从手术室向PACU转运过程中，所有患者使用非呼吸性面罩（高浓度氧面罩，Intersurgical Limited, United Kingdom）供氧，流量为15L/min（80%氧组）或10L/min（30%氧组）。到达PACU后，调整为氧气与空气混合并持续2小时，80%氧组的氧气:空气为14:2，30%氧组为2:14，流量均为1L/min。

抗氧化剂干预包括在麻醉诱导前0-4h注射含3g维生素C的溶液30ml，以及在麻醉诱导后开始注射含100mg/kg的N-乙酰半胱氨酸溶液500ml，在4h内给药。两种药物匹配的安慰剂（盐水）以相同外观包装给药。当患者高敏肌钙蛋白I值大于41ng/L、高敏肌钙蛋白T绝对值大于等于65ng/L、高敏肌钙蛋白T值大于等于20ng/L时变化值超过5ng/L时，由医生对其进行临床评估并行心电图检查。

术后30日随访。严重不良事件被定义为任何导致住院延长、严重残疾甚至死亡的不良医疗事件。我们收集了所有严重不良事件和不良事件的病历，并通过电话访谈或走访进行核实。根据国际药品注册协调会议向试验主办者报告了严重的不良事件。地区临床实践部门与主办者合作监测试验。该计划符合相关规定并取得所有患者知情同意。在选定的患者中验证了该方案的可行性以及主要和次要结果。

主要结果和次要结果

主要结果是心肌损伤程度。术后3日内查房时，通过高敏肌钙蛋白T（Cobas 8000 e801 module; Roche Diagnostics, Switzerland）或高敏肌钙蛋白I（ADVIA Centaur XP; Siemens, Germany）的血浆浓度曲线下面积（AUC）评估。尽管浓度不同，高敏肌钙蛋白T和I的反应类似。我们将计算AUC作为一个可靠的测量方法，因为这包含了基线值。次要结果是全因死亡率、非致命性心肌梗死、18和30日内的非致命性严重不良事件、任何危及生命并需延长住院的不良医疗事件、导致持续残疾。 

探索性结果

探索性结果在试验方案中的定义：

手术部位感染和肺炎，由疾病防控中心定义。

脓毒血症，由欧洲重症医学协会定义。

急性呼吸衰竭定义：尽管进行了氧疗，仍需要控制通气或外周氧饱和度90%或更低。

急性肾损伤根据《全球肾病改善预后指南》定义。

非心脏手术后心肌损伤定义：术后高敏肌钙蛋白T大于等于20ng/l且改变超过5ng/l、单次测量大于等于65ng/l、高敏肌钙蛋白I大于等于40ng/l，病例中无明显心脏以外原因导致肌钙蛋白升高（如肾功能不全、肺栓塞或严重脓毒血症）。

统计分析

对照组肌钙蛋白平均值AUC是34ng.d/l（SD=34ng.d/l），基于此预计的心肌损伤估算样本量。效能定位90%，显著性水平为5%，共需要420例患者可检测出33%的心肌损伤改变。一项AVOID（心肌梗死中空气与氧气对比）试验也强调了这一点，根据该试验计算，尽管高风险手术患者的肌钙蛋白释放量远低于持续心梗的患者，仍需要578例患者才能检测出3日肌钙蛋白AUC 33%降幅，即1996ng/l（SD=2440ng/l）。为弥补本试验中人群标准差的不确定性，我们决定入组600例患者，包括术后未检测肌钙蛋白的患者。本试验设计为2×2析因实验；这是可能的，因为目前没有文献表明FIO2与抗氧化剂之间有相互作用。因此，我们的试验没有足够的效能来测试相互作用本身。

修正治疗意向人群包括随机分组、接受手术且未撤回同意书的患者，以及获得主要数据结果（术后肌钙蛋白测定）的患者。围手术期特征和结果用数字（频率）和中位数（四分位数范围）描述。主要结果为连续分布，通过协方差分析法进行分析，将80%氧（是、否）、抗氧化剂（是、否）医疗中心（1、2、3、4号）、既往心肌梗死或心绞痛（是、否）以及80%氧与抗氧化剂间相互作用作为固定效应进行调整，以肌钙蛋白的基线作为协变量。我们还对干预措施进行了相互作用测试。次要结果采用多变量逻辑回归分析，并对医疗中心、既往心肌梗死或心绞痛、抗氧化剂干预进行调整。我们对主要结果进行了亚组分析（基于医疗中心、既往心肌梗死或心绞痛和方案依从性），并对较低的检测阈值进行了敏感性分析。统计分析使用SAS Studio3.8（SAS Institute Inc., USA）进行，双侧P＜0.05被认为有统计学意义。 

结果

2018年4月4日至2020年1月21日，我们共筛查了2296例患者，其中1061例符合条件，600例被随机分配（fig.1）。5例患者手术取消，2例患者撤销同意，17例术后未检测肌钙蛋白。因此，修正治疗意向人群的主要结果有576例（fig.1）。各组基线特征相似：平均年龄72岁；76%患者吸烟或有吸烟史；70%有高血压病史；10%有心肌梗死病史（table.1）。最常见的手术室腹腔镜腹部手术，麻醉持续时间中位数为205分钟（table.2）。 

主要结果

术后肌钙蛋白峰值中位数是16ng/l（fig.2，A和B）。80%和30%氧组间，心肌损伤程度无显著差异（肌钙蛋白AUC中位数分别为35ng.d/l[19至58]和35ng.d/l[17至53]；估计中位数差为1.5ng.d/l[95%CI，-2.5至5.3]）（fig. 2A）。抗氧化剂组与安慰剂组的肌钙蛋白AUC中位数差为-0.5ng.d/l（95%CI，-4.5至3；P=0.228）（fig.2B）。 

次要结果和探索性结果

各组30天全因死亡率如下：80%氧组2%；30%氧组1%，抗氧化剂组1.3%，安慰剂组1.7%（80%和30%氧组间校正比值比为2.01[95%CI，0.5至8.1]，P=0.329；抗氧化剂和安慰剂组间校正比值比为0.79[95%，0.214至2.99]，P=0.732）（table.3）。非致死性心肌梗死发生率如下：80%氧组1.3%；30氧组2.0%，抗氧化剂组1.3%，安慰剂组2.0%，组间无显著差异。在30天内，有160例患者报告了非致命性不良事件（table.3）：80%氧组28%，30%氧组26%，抗氧化剂组和安慰剂组均为27%（80%氧组vs30%氧组：校正比值比1.15[95% CI, 0.78至1.61]，P=0.54；抗氧化剂组vs安慰剂组：校正比值比0.97[95% CI, 0.68至1.40]，P=0.885）。最常见的严重不良事件为再次手术，发生率为10%。54%的患者发生不良事件（table.4）。两组氧干预患者均有11%出现手术部位感染，组间无差异。抗氧化剂组未发生急性肾损伤，安慰剂组有3例（1.0%）（table.3）。抗氧化剂组和安慰剂组术中需输注红细胞的患者比例分别为9.0%和5.4%（table.2），两组患者发生大出血的比例分别为3.7%和2.4%（table.4）。 

辅助分析

对接受干预的患者按方案进行分析，包括559例氧干预和561例抗氧化剂干预，其结果与修正意向治疗人群的结果具有可比性。肌钙蛋白AUC值分别为：80%氧组35ng ·d/l  （19 to 57）vs30%氧组35ng ·d/l  （17 to 53）（P=0.213）；抗氧化剂组33ng ·d/l  （17 to 57）vs安慰剂组35ng ·d/l  （19 to 53）（P=0.238）。在亚组和敏感性分析中进一步评估主要结果，包括实验地点、既往心肌梗死或心绞痛、肌钙蛋白测量类型，无统计学差异（http://links.lww.com/ALN/C769）。肌钙蛋白值对数转换后也未见明显组间差异（http://links.lww.com/ALN/C770、http://links.lww.com/ALN/C771）。两种氧干预和抗氧化剂/安慰剂干预之间的交互作用测试显示，主要结果无统计上显著的交互作用。 

讨论

我们发现，对有心血管危险因素的患者在全麻下行非心脏手术，术中和术后2小时采用0.8或0.3的FIO2心肌损伤发生率无显著差异。围手术期联合使用维生素C与N-乙酰半胱氨酸也不影响心肌损伤程度。心肌梗死发生率、严重不良事件和死亡率无显著差异。

术后高敏肌钙蛋白T升高超过65ng/l与30天死亡率9.1%相关。据报道，非心脏手术后无心肌损伤患者的30天死亡率为0.6%，而有心肌损伤（有或无缺血症状）患者的30天死亡率在2.9到8.5%之间。

我们发现研究组中肌钙蛋白中位数相对较低（AUC，35ng.d/l），肌钙蛋白峰值中位数为16ng/l。尽管如此，23%的患者符合非心脏手术后的心肌损伤标准；各组的心肌损伤比例相似。

FIO2为1.00时，年轻健康人的心输出量会减少，冠脉血流量下降29%。高氧对围术期冠脉血流量影响的临床意义尚不清楚。

在VIXIE试验中，80%氧组和30%氧组的死亡率分别为2.0%和1.0%。在既往的研究中，死亡率存在差异。虽然一些观察性研究和长期随访的随机临床试验中提示高FIO2导致死亡率增加，但其它研究未发现30日死亡率的统计学显著差异。一些高氧的研究将心肌梗死作为次要结果或进行分析。PROXI试验（围术期氧分数对手术部位感染和腹部手术后肺部并发症的影响）纳入了1400例腹部手术的患者，发现在80%氧组的患者30日死亡率为4.4%，而30%氧组的患者为2.9%。在长期随访中，80%氧组心肌梗死的死亡率的危险比为2.86（95%CI，1.10至7.44），30%氧组为1.30（95%CI，1.03至1.64）。其它研究也报导了类似的心肌梗死发生率：ENIGMA试验（氧化亚氮麻醉大手术后发病率）纳入了2050例非心脏大手术患者，将0.80FIO2（无氧化亚氮麻醉）与0.30FIO2（有氧化亚氮麻醉）比较，30日内的心肌梗死校正比值比为0.58（95%CI，0.22至1.50）。一项纳入1647例结直肠手术的大型交替干预试验中，对80%和30%术中氧干预的患者在住院后的第一天检测肌钙蛋白进行亚分析。58例患者被诊断为非心脏手术后心肌损伤（80%氧vs30%氧：相对风险0.7[95%CI，0.43至1.15]）。

对于高浓度氧是否会导致心血管损伤，围术期医学尚无正式的共识。但急诊医学和重症医学的系统评价和指南指出，自由氧疗会增加死亡率且应避免。这部分是基于一项对急性心肌梗死患者的试验，试验发现给非低氧血症患者供氧与6个月时较大的心肌梗死面积以及肌钙蛋白AUC中位数相差15%有关。相比之下，一项更大规模的临床试验发现，与环境空气相比，通过面罩予以6L吸氧时，非缺氧的急性冠脉综合征患者死亡率无显著差异。世界卫生组织建议插管患者使用0.80FIO2以减少手术部位感染，但仅在气管插管患者亚组中可得到明显的益处（相对风险0.8[95%CI，0.64至0.99]）。在目前的研究中，80%氧组和30%氧组的手术伤口相关并发症和严重手术部位感染数量相似。

在我们的试验中，八分之一的患者有慢性阻塞性肺病，肺炎和呼吸衰竭的发生率分别为15%和1.5%。与80%氧组相比，30%氧组肺炎和急性呼吸衰竭的估计值更高，但本试验无法检测这些结果的差异。多数关于高FIO2的担忧与肺部并发症相关；一项有70000例患者的大型观察性研究发现，术中高FIO2与重大肺部并发症相关。在该研究中，术后7日内再次插管、呼吸衰竭、肺水肿和肺炎的频率增加（校正比值比，1.99[95%CI，0.72至2.31]）。

抗氧化剂通常与冠脉疾病、中风、外周血管疾病、高血压以及心衰相关。这主要是因为抗氧化剂对动脉粥样硬化的影响。一项研究发现，在吸入100%氧期间，维生素C有消除左前降支血管收缩的直接作用。维生素C将经皮冠状动脉介入治疗后的心肌损伤率从18%降至11%。尽管我们试验中的患者也使用了相似剂量的维生素C，但与非心脏手术相比，冠脉介入治疗可引起更大的心肌供需失调。最近的一项系统评价显示，围术期使用抗氧化剂可降低患者26%的死亡风险，但被评定为低质量证据。虽然维生素C和N-乙酰半胱氨酸并未在我们的试验中带来显著的益处，但也不能就此否认既往心肌梗死患者亚组中心肌损伤的减少，因为估值中位数的95%置信区间差异很宽：从-3.0ng.d/l至29ng.d/l。肾脏也容易受到氧化应激的影响，特别是N-乙酰半胱氨酸已经被研究用于降低急性肾损伤风险。我们的试验中，抗氧化剂组没有急性肾损伤，安慰剂组只有3例。术前维生素C缺乏很常见，即使在凝血参数正常的情况下，也可能与术后出血相关。然而在我们的抗氧化剂组中，术中输血和围术期大出血的估计值更高。

所有干预组非致死性严重不良事件的数量相似，为发生严重的药物不良反应。我们使用的维生素C和N-乙酰半胱氨酸剂量已经在多项试验中测试过，并且N-乙酰半胱氨酸剂量约是乙酰氨基酚中毒初始标准治疗的一半。 

优势和局限性

该试验的主要优势是对心肌损伤独特而详细的评估，其数量远高于以往氧相关试验。我们纳入了600例有心血管风险行非心脏手术的患者，并有足够的效能去反驳抗氧化剂的显著益处和围手术期高FIO2对心肌的危害。我们用肌钙蛋白AUC来评估心肌损伤程度，而非肌钙蛋白峰值，因为肌钙蛋白AUC更敏感，能更好地给心肌损伤严重程度提供信息。通过临床实践部门，我们对所有严重不良事件和30天死亡率完成了随访（Copenhagen University Hospital, Denmark）。

本研究也存在一定的局限性。首先，研究者、麻醉人员没有设盲，从PACU离开后氧暴露数据未收集，有不告知同事（如外科医生）分配情况的具体指示。其次，尽管既往没有相关试验证据，我们仍无法排除抗氧化剂和氧之间可能的相互作用。第三，有17例患者没有进行术后肌钙蛋白检测，但两组患者的数量相似。其中11例患者在手术当日或术后第一日出院，无并发症，表明肌钙蛋白水平可能较低、患者无症状。第四，本试验对死亡率、心肌梗死或严重不良事件的检测没有效能，因此这些情况应与其它实验结果相结合。

所有生物标志物结果都被归类为替代结果。在非心脏手术后，近20%患者出现了无症状心肌损伤，术后肌钙蛋白检测是发现它的唯一方法。因此，心肌损伤程度（AUC）可用于评估临床决策和常用但可能有害的潜在临床干预（如供氧）。不同氧干预的肌钙蛋白AUC相似，95%置信区间很窄，在10ng/l的临床相关限值范围内。对有心脏风险的患者而言，尽管氧存在可能产生有害影响的病理生理学基础，但本试验排除了氧对心肌的短期不良影响。然而，这必须在其它研究中得到证实。关于高氧对手术部位感染、呼吸并发症等中期结果以及对死亡率和癌症复发等长期结果的益处和危害，国际文献并未得出结论。 

结论

这项盲法随机临床试验发现，对于有心脏风险的患者而言，围术期0.80与0.30的FIO2、抗氧化剂与安慰剂进行比较时，心肌损伤程度无统计学或临床上的显著差异。

点评

不论是心脏手术还是非心脏手术，保持心肌良好灌注、维持充分的氧合对保障患者安全、改善预后都是至关重要的。我们在平时的工作中更多的是通过各种手段来防止低氧带来的不良影响，而高氧带来的潜在风险也是值得重视的。目前对于高氧的影响，更多的研究关注了呼吸系统并发症，但氧化应激、炎症反应是有可能作用于全身多处器官的。本研究通过对非心脏手术患者进行观察，得出了阴性的结论，提示目前临床常用0.8FIO2进行麻醉期间供氧是安全的。但该结论否能推广至心脏手术或是更长时间的手术患者是值得我们进行思考的。另外抗氧化剂的使用以及讨论中所提及的维生素C在冠脉介入治疗中相关作用的研究，也为我们今后的工作、科研提供了新的思路和方向。

本研究以及文中提到的其它研究仍然未能明确高氧供方案带来的影响，数据上的微小差异并未达到统计学及临床上的显著意义，但这不代表高氧在任何时候都是可行的。因此在麻醉期间，相比于提高吸入氧浓度，改善灌注对于解决患者组织氧供不足可能更合适。

编译：周阳宁等

审校：董榕

参考文献

Holse Cecilie,Aasvang Eske K,Vester-Andersen Morten et al. Hyperoxia and Antioxidants for Myocardial Injury in Noncardiac Surgery: A 2 × 2 Factorial, Blinded, Randomized Clinical Trial.[J] .Anesthesiology, 2022, 136: 408-419.

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