从整合诊断到治疗进展，一文详解多发性骨髓瘤临床诊疗思路

多发性骨髓瘤（MM）是发生于骨髓的多灶性恶性浆细胞肿瘤，患者可出现骨骼溶解性破坏、病理性骨折、骨痛、高血钙、肾功不全、系统性淀粉样变性和贫血等症状或体征，表现为从局灶性、冒烟性或惰性到侵袭性的宽大疾病谱。

为了帮助大家更好地学习和掌握MM相关知识，血液专科医师培训——MICM系列特设MM专场，由高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院科研院长童春容主持，特邀高博诊断中心陈炳珍主任、喻新建主任、晏炬主任、郑勤龙主任和清华大学附属北京清华长庚医院李利红教授分别从MM整合诊断以及治疗进展的角度为大家详解MM临床诊疗思路。

MM的整合诊断

此前，骨髓涂片细胞学检查是诊断MM的主要方法，绝大多数MM可以通过骨髓形态学诊断；如今，随着大家对MM认识的不断加深，以及流式、细胞遗传、分子、影像等检测检查技术的发展，临床和MICM及相关检测检查的整合诊断，对MM的诊断及分型分期起着决定性作用。那么，MM的诊断都会涉及哪些诊断技术呢？

1、细胞形态学

细胞形态学是MM诊断不可或缺的一部分，能够检出肿瘤细胞的存在和占比，也可以辅助判断临床治疗的疗效，是诊断的尖兵和奠基石，不可或缺。骨髓象中异常浆细胞占骨髓有核细胞的10%或以上（由于瘤灶分布不均，也可见低于10%），结合细胞的幼稚性或/和异形性是MM诊断的必需条件。

而MM的变异型，除了浆细胞白血病（PCL）外，冒烟型骨髓瘤、非分泌性骨髓瘤和惰性骨髓瘤形态学可按诊断标准评估，分型分期由临床整合做出。

2、流式细胞术

在浆细胞疾病诊疗中，流式细胞术可以用来区分正常和异常浆细胞、计算异常浆细胞的比例和数量、预测疾病预后[包括提示意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）、冒烟型骨髓瘤（SMM）进展的风险]、检测微小残留病（MRD）评估疗效和Outcome的预测以及帮助治疗靶点的选择（CD38、BCMA等）。

常见异常浆细胞的表型有CD45和CD19阴性、CD56强表达、CD38表达减弱，上述组合可在90%以上的病例中检出异常浆细胞，而部分骨髓瘤患者的异常浆细胞可以低表达或不表达CD138。

3、细胞遗传学

细胞遗传学检测可提供重要的疾病发展的预警信息，包括：正常晚期B细胞向MM细胞的转化主要是由于原发性免疫球蛋白重链IGH基因易位或超二倍体核型引起。在MGUS期检测到的遗传事件被认为是与肿瘤发展有关的主要事件，而在MM期出现但在MGUS肿瘤中不存在的事件被认为是导致肿瘤进展的继发性事件。

目前所用到的FISH加CD138细胞富集技术能快速、准确地检测这些异常，特别是检测到的del(17p)、amp(1q)、t(4;14)、t(14;16)和t(14;20)的异常，可作为高风险预警标志，为临床提供预测病程发展并进行精准治疗的重要证据。

4、分子生物学

分子检测技术，也就是我们通常听到的二代测序（NGS）技术，在MM诊断和治疗过程中的应用主要有：帮助诊断分型，辅助诊断及了解疾病发病机制；预后判断评估；基因变异指导的治疗选择和靶向治疗；MRD 监测指导的治疗；基因指导的个性化用药；以及发病和难治复发机制的探讨。目前MM相关基因突变筛查基因已逾百种，NGS也已成为伴随MM诊断及治疗全程的重要检测手段之一。

MM的治疗进展

MM的治疗更像一场马拉松，而不是百米冲刺。在漫长的治疗历程中，关键的一环是尽可能用最小的代价最大化延长初始治疗无进展生存期（PFS1），从而实现患者的长期生存。为此，研究者们进行了有关治疗方式和疗效评估标准的不断探索。

1、MRD的检测意义

随着蛋白酶抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMiD）及CD38单克隆抗体等药物的问世，MM的治疗取得了巨大的进步，由此产生的患者更长生存与缓解程度之间的联系成为MM治疗过程中的焦点，MRD检测“浮出纸面”。

MRD阴性被称为比完全缓解（CR）更深的缓解，近年来研究证实缓解深度比方案本身更重要，尤其对于高危患者而言。缓解持续时间越长，患者生存获益也会更大。此外，MRD的检测还可以预测疾病复发，这也为患者的下一阶段治疗提供了先机。虽然有关MRD的更多研究还在进行时，但其无疑会对临床实践产生深远影响。

2、高危MM的治疗挑战

随着研究的深入，高危MM的判断标准在不断丰富，治疗方式的探索也在如火如荼展开，持续的深度缓解可以改善甚至克服有高危因素的不良预后，新的治疗方案有望达到持续的更深层次缓解。

目前，因较高的MRD阴性率，自体干细胞移植（ASCT）仍然是HR-NDMM的标准治疗方法；随着单克隆抗体、特别是细胞治疗的使用，双次移植可能不再必要；来那度胺维持治疗是改善高危患者预后的标准，通过联合PI或单克隆抗体（MoAB）可能进一步改善结局；而针对髓外病变和del(17p)患者，新药也将发挥更重要的作用；与此同时，我们也期待靶向和免疫治疗在高危MM患者临床实践中佳音频传。  

编辑 | 赵薇

审核 | 晏炬

排版 | 83不倒翁