Blood：中山大学赵萌团队揭示骨髓间充质干细胞调控造血干移植新机制

       造血干细胞移植 （HSCT） 是血液恶性肿瘤和再生障碍性贫血、地中海贫血等骨髓衰竭性疾病的有效治疗手段，也是核辐射损伤的唯一治疗手段。近年来非体外去T单倍型相合造血干细胞移植体系的推广应用，基本解决了造血干细胞移植供体细胞来源的难题。然而，仍然有5-20%的患者可发生原发或继发性造血干细胞植入不良，研究表明骨髓微环境损伤是导致植入不良的主要机制之一。 间充质干细胞 （MSC） 是骨髓微环境的重要细胞组成，并且由于其临床细胞治疗的可及性，对治疗造血干细胞植入不良具有重要的基础和临床意义。临床研究发现，药物处理、感染和炎症反应等刺激因素与造血干细胞植入不良密切相关，然而上述刺激因素导致骨髓微环境损伤进而影响造血干细胞植入不良的机制还不清楚。 近日，中山大学中山医学院 赵萌 教授和孙逸仙纪念医院 蒋琳加 研究员联合带领的团队在 Blood 期刊发表了题为： The RIG-I-NRF2 axis regulates the mesenchymal stromal niche for bone marrow transplantation 的研究论文。 研究团队系统研究了RIG-I-NRF2信号通路对骨髓MSC成骨分化和支持造血重建功能的调控作用和分子机制，并进一步证实骨髓MSC中的RIG-I-NRF2信号是调控造血干细胞移植后应急髓系分化 （Emergency myelopoiesis） 抵抗细菌感染的关键机制。  

       RIG-I维甲酸诱导基因-I （retinoic acid-inducible gene I） 是最初是在维甲酸 （ATRA） 诱导白血病分化治疗研究中发现的维甲酸上调基因。RIG-I重要的病毒识别受体，可以识别双链RNA病毒，参与宿主抗病毒免疫反应。RIG-I还是干扰素调控基因 （Interferon-stimulated genes） ，参与病毒识别以外的功能。蒋琳加和诸江团队曾发现，RIG-I在白血病细胞内可通过调控AKT和STAT1信号通路影响白血病细胞的增殖和干性维持。 本研究发现RIG-I在骨髓MSC里低表达，但是ATRA和IFN、LPS、细菌感染等刺激可在MSC中显著上调RIG-I的表达。研究者以ATRA处理为模型深入研究了RIG-I上调对骨髓MSC的体内功能调控作用。研究发现，ATRA处理可显著抑制MSC的自我更新和成骨分化能力导致骨质疏松症，并且ATRA预处理损伤骨髓MSC的造血支持能力导致受体小鼠造血干细胞植入效率显著降低。研究者进一步利用RIG-I敲除小鼠模型证实，ATRA处理所导致的MSC功能损伤是RIG-I上调导致，敲除RIG-I后可显著阻断ATRA处理所导致的骨质疏松和造血植入不良。机制研究发现RIG-I上调会影响Trim25-Keap1复合体导致抗氧化蛋白NRF2的降解，进而影响MSC的自我更新、多向分化和造血支持等能力。研究者进一步证实，IFN、LPS和细菌感染所导致的骨髓微环境损伤和造血植入不良，也是在骨髓MSC中上调RIG-I并影响Trim25-Keap1复合体导致NRF2降解和ROS上升所致。 以上研究证实，RIG-I-NRF2调控MSC抗氧化的关键信号，也是维持MSC干细胞自我更新、多向分化以及发挥造血支持功能的关键信号。与此一致的是，之前临床研究也发现植入不良患者的骨髓MSC具有较高的活性氧水平和较差的自我更新及多向分化潜能。 研究团队还发现骨髓MSC是支持HSCT后并发细菌感染后，造血干细胞应急髓系分化 （Emergency myelopoiesis） 抵抗细菌感染的关键机制，这进一步证实了骨髓微环境对造血干细胞移植后抗感染免疫的重要调控作用。

       综上，研究团队联合应用多种小鼠疾病模型，证实多种刺激因素导致的骨髓MSC中RIG-I的表达上调，是造成骨髓微环境损伤、成骨减少、移植后造血、免疫重建障碍和机体抗感染能力下降的主要原因。此发现与移植后患者的临床转化研究相一致，提示对骨髓微环境的抗氧化干预是治疗移植后植入不良和细菌感染等并发症的有效手段。 英国剑桥大学 Simón Méndez-Ferrer 教授还在 Blood 期刊同期配发了题为： RIG-Ing out BMSCs for hematopoietic recovery after transplantation 的评论文章。 此外，研究团队还发现恢复MSC的成骨分化能力并不能有效的恢复其造血支持能力，表明MSC成骨分化和造血支持可能是由不同功能亚群介导，因此进一步解析MSC参与成骨分化和造血支持不同功能亚群的调控机制和制备策略，将为开发针对不同适应症的MSC细胞治疗药物奠定基础。 中山大学中山医学院赵萌教授和孙逸仙纪念医院的蒋琳加研究员为共同通讯作者。娄琪博士后、蒋凯正硕士研究生和许泉辉八年制博士研究生为本文的共同第一作者。 

原文链接 ： https://doi.org/10.1182/blood.2021013048