ASCO-GU 2022 尿路上皮癌相关内容报道

编者按

2022年ASCO-GU 如期举行，报道了最新泌尿系统肿瘤的诊断和治疗的进展，北京泌尿外科青年医师沙龙对会议内容进行跟踪报道，根据不同肿瘤分成不同板块，专栏小组对尿路上皮癌相关内容进行整理，报道如下。

作者：陈星、董文敏、杜依青、郝强、胡浩、李亚健、汪磊、赵强

点评：何志嵩教授 北京大学第一医院

一、 早期尿路上皮癌研究进展  

1、前瞻性验证基于尿液检测FGFR突变的真实世界结果——BRIDGister临床注册研究

本研究前瞻性纳入参加BRIDGister研究的48名初次接受TURB的患者，采集其配对的尿液样本及切除组织石蜡样本进行分析。用商用试剂盒提取石蜡组织中的RNA，用Therascreen FGFR IVD试剂盒进行分析。尿液样本在进行手术的泌尿科进行过滤处理，尿沉渣被运往中心实验室提取细胞DNA。

本研究最终纳入47名患者，中位年龄为77岁，其中男性占65%，女性占35%。纳入良性病变/无肿瘤患者38%，pTa期患者23%，pT1患者20%，pT2患者19%。G1患者11%，G2患者43%，G3患者23%（WHO 1973）。47名患者中有10人存在FGFR改变(25%)，而尿沉渣的PCR检测结果显示，40个匹配的尿液样本中有13例呈FGFR阳性(33%)。以组织检测作为金标准进行分析，发现尿液检测的灵敏度为100%，特异度为90%，PPV为77%，NPV为100%，一致性较高(kappa 0,82, p＜0.0001)。其中3例尿液检测FGFR呈阳性的患者在相应的组织样本中无FGFR突变检出。

研究显示尿沉渣提取DNA后进行PCR检测FGFR突变灵敏度高，与匹配的组织检测一致性好，具有临床应用可行性。

针对FGFR基因突变的药物厄达替尼自2019年上市以来，开启了尿路上皮癌靶向治疗的新篇章。报道基于BRIDGister临床注册研究，评估了尿沉渣检测FGFR突变的可行性。初步结果显示尿液与组织样本的检测结果具有较好的一致性，尚需要更大规模的试验评估基于尿液检测FGFR突变的可行性。

2、HER2表达水平对上尿路尿路上皮癌（UTUC）的预后价值

研究回顾了130例UTUC患者的基线临床病理资料。采用免疫组化(IHC)染色检测HER2的表达水平。采用第二代测序(NGS)(HER2基因拷贝数[CN])或荧光原位杂交(FISH)检测肿瘤组织中HER2基因的扩增水平。

所有130例患者肿瘤切片采用免疫组化(IHC)染色检测HER2表达水平包括：IHC0（n=47），IHC1+（n=28），IHC2+（n=41）和IHC3+(n=14)，中位OS为27.5个月，48.7个月，67.3个月和没有达到，各组的OS有显著差异(P=0.014)。在41例HER2 IHC2+患者中，有15例患者采用NGS或FISH检测到HER2基因扩增水平。HER2阴性、低表达和过表达的患者的中位OS分别为27.5个月、58.0个月和60.0个月，但差异无统计学意义(P=0.184)。Cox比例风险模型也证实了HER2的免疫组化(IHC)表达是影响生存的独立预后因素，而未发现HER2基因扩增水平的预后价值。

HER2的免疫组化(IHC)表达是影响UTUC患者预后的独立因素。而HER2基因扩增水平对UTUC患者的预后无影响。HER2在UTUC中的表达水平，特别是HER2基因在UTUC中的扩增水平有待进一步研究。

HER2是人表皮生长因子受体（HER）家族成员之一，是重要的原癌基因。HER2作为跨膜蛋白，可以在细胞表面与生长因子等结合，导致下游信号传导，促进细胞生存、增殖、血管生成和分化。HER2基因扩增目前在乳腺癌(10.5%~19.3%)、胃癌(4.7%~12.2%)、胃食管交界处癌(11.3%~24.0%)、膀胱癌(3.6%~12.4%)的发生率最高。虽然膀胱癌和上尿路尿路上皮癌（UTUC）均属于尿路上皮癌，但两种肿瘤的临床病理特征、治疗方案及预后却不尽相同。该研究以UTUC患者为研究对象，对病理切片进行HER2表达及基因扩增的情况进行研究，并与患者的预后相关联，可以扩展UTUC患者预后的评价指标，并且为UTUC患者HER2相关的靶向药物的研究提供了一些研究基础。

3、吉西他滨联合顺铂作为高级别上尿路尿路上皮癌新辅助化疗的多中心前瞻性II期临床试验的最终结果

57例患者中，36例(63%)显示病理缓解，达到研究的主要终点。11例(19%)患者出现完全缓解，定义为pT0N0。40例(70%)患者耐受所有4个周期的GC，所有患者均行手术治疗。90天内≥3级手术并发症发生率为7.0%。其中6名患者死亡，生存者的中位随访时间为42.3个月。2年和5年PFS分别为76% (95% CI 66, 89)和61% (95% CI 47, 78)。2年和5年的OS分别为93% (95% CI 86, 100)79%(95% CI 67, 94)。与没有出现病理反应的患者相比，出现病理反应的患者PFS和OS有所改善(2年PFS 91% vs 52%，log-rank p＜0.001，两年OS 100% vs 80%，log-rank p＜0.001)。

NAC治疗高危UTUC显示了良好的病理反应，具有良好的耐受性，手术延迟时间较短，无明显的围手术期并发症风险，因此应被视为高危UTUC患者的一种新的治疗选择。在NAC后具有良好病理反应的患者中，较好的生存结果表明该方法具有潜在的临床益处。

现有指南建议NAC可选择用于UTUC，尤其是对于高级别肿瘤或分期较晚的患者，但都是来自于膀胱癌的治疗指南。目前尚缺乏大规模的随机对照试验以验证NAC用于UTUC的疗效。本研究作为一项单臂前瞻性多中心临床试验，评估了GC方案作为UTUC患者的NAC治疗的疗效和并发症，为UTUC的NAC治疗提供了较好的证据。

4、尿路上皮癌检测和风险预测的尿全基因组分析

由于尿路上皮癌治疗后极易发生肿瘤的复发和进展，如何对UC患者进行临床诊断和风险分层，仍然是一个重大的挑战。尿全基因组分析(uCGP)在非肌层浸润性肿瘤和肌层浸润性肿瘤的诊断和预后方面有着巨大的潜力。

本研究在膀胱镜检查前，对全美9个中心收集的577名受试者的尿液标本进行uCGP。152例为UC肿瘤阳性(原发及复发)患者，191例为有UC病史但膀胱镜检查为阴性的患者，234例为接受膀胱镜检查但无UC证据的对照组。疾病检测和分子分级(高级别vs低级别)算法在两个独立队列中分别接受了训练(n=345)和验证(n=232)。

UC肿瘤阳性的患者样本中，分级分布为高分级53%，低分级41%，未知分级6%；分期分布为Tis(5%)、Ta(57%)、T1(16%)、T2(15%)、Tx(7%)。99%的肿瘤阳性患者都发现了一种或多种突变。在69%的有UC病史但膀胱镜检查为阴性的患者和49%的对照组中检测出了至少一种高影响突变。在对照组中广泛存在的突变使得利用机器学习算法来判断肿瘤状态变得十分必要。在验证集中，原发性肿瘤诊断的敏感性为93.8%，特异性为89.4%，阴性预测值为98.8%。复发性肿瘤的阳性预测值为73.5%，敏感性为62.5%，特异性为89.0%。以病理结果为标准，肿瘤分子分级预测的阳性预测值为90.9%，特异性为96.7%。分级≥T2的肿瘤相对于Ta期肿瘤包含TP53突变的比例更高(OR=14.8 [95%CI 4.6-47.5]，P=0.00001)。相对于Ta肿瘤，TP53突变的拷贝数也与肿瘤肌层浸润程度、肿瘤转移风险呈正相关(≥T2: OR=6.4 [95%CI 1.8-22.9]，P=0.019; CIS: OR=10.5 [95%CI 1.9-58.9]，p =0.04)。

研究显示uCGP测试可以在不同群体和临床背景下对UC患者进行精确的无创检测，并且区分非肌层浸润性UC和肌层浸润性UC。uCGP与传统的泌尿系肿瘤生物标志物相比，在肿瘤的诊断和分级上更有优势。uCGP可以识别肌层浸润、肿瘤转移和CIS的相关基因组标记物。随着长期随访，uCGP突变谱可能揭示有关疾病复发和进展风险的重要预后信息。 

该研究的UC特指膀胱癌(BUC)。因为BUC术后较高的复发率和肿瘤升期风险，BUC术后患者需频繁地进行膀胱镜检查和尿脱落细胞检测来监测病情。膀胱镜检有着不可替代的地位，而通过有效的无创检查来降低膀胱镜检的频率可以提高BUC患者的生活质量。该研究对因不同疾病就诊于泌尿外科行膀胱镜检查的患者的尿液进行了全基因组分析。该研究利用训练样本中6类突变包含的60个突变信息对机器学习算法进行训练，得到的算法可以有效地归纳BUC患者的突变情况，显著地提高诊断的特异性。该研究的算法在验证集中表现出了较好的敏感性和特异性，可以作为原发BUC的辅助诊断手段，避免初诊患者过度的膀胱镜检查。该研究还进一步对肿瘤进行了分子分级预测，且与病理结果有较高的一致性。尤其是TP53突变的比例和拷贝数能一定程度代表肿瘤的肌层浸润程度和转移风险，这不仅可以在术前提示患者预后，还能在术后随访中作为持续监测患者肿瘤复发、升期风险的指标。

5、BLASST-1研究（肌层浸润性膀胱癌行nivolumab联合GC方案新辅助治疗）生物标记物分析和更新随访

BLASST-1研究是一项II期多中心研究，探索肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者行nivolumab（N）联合吉西他滨（G）+顺铂（C）化疗新辅助治疗的疗效。首要研究终点是病理降期率（PaR；≤pT1N0），次要研究终点包括安全性、无复发生存（RFS）、无进展生存（PFS）和生物标记物分析。2020 ASCO GU研究者报道了PaR为65.8%、病理完全缓解率（pCR）为49%，安全性良好，未延迟手术。本次研究者进一步对PaR相关的生物标记物（肿瘤突变负荷、PD-L1和分子亚型）进行了分析，并更新了临床随访数据。

共纳入41例MIBC（cT2-4a、N≤1、M0）、拟行膀胱根治性切除的患者，其中cT2N0占90%，cT3N0占7%，cT4aN1占3%。37例患者的标本通过了质控。另一组由223例经过NAC+RC的患者队列作为分子分型的比对。提取治疗前肿瘤组织和外周血的DNA，前者进行150X深度测序，后者进行50X深度测序。PD-L1染色采用IHC 28-8抗体对治疗前肿瘤组织进行染色。经过中位15.8个月的随访，12个月RFS为85.4%、12个月PFS（包括任何原因的死亡）为83%。长期安全性良好。Basal分型（Basal、Claudin-low）具有更好的PaR（13/18，73%），其中Basal型9/13（69%）、Claudin-low型4/5（80%）；Luminal分型（Luminal、infiltrated luminal）的PaR为58%，其中Luminal型5/8（63%），infiltrated luminal型6/11（54%）。在NAC对比队列中，Basal和Luminal分型的PaR相当，分别为44%和48%。基线肿瘤突变负荷和PD-L1染色与PaR无显著相关性。N+GC方案对于肿瘤降期和RFS疗效可观，安全性良好。联合治疗方案中，Basal分型的反应可能更好。

对于铂类可耐受、以膀胱根治性切除术（RC）作为治疗方案的MIBC患者，以顺铂为基础的新辅助化疗+RC是标准的治疗方案。随着近年来药物的迅猛进展，包括免疫检查点抑制剂、抗体偶联药物在内的免疫或靶向药物在不可切除或转移性尿路上皮癌的治疗中展现了较好的疾病控制率，它们在新辅助治疗或是辅助治疗阶段的作用得到了进一步的关注。BLASST-1研究是nivolumab联合GC方案在MIBC新辅助治疗应用的II期临床研究，可以看到前期的疾病控制情况相比于单纯的化疗方案得到了提升，病理降期率达65.8%，病理完全缓解率达49%。从这些早期研究中我们可以看到免疫检查点抑制剂联合顺铂为基础的化疗作为新辅助治疗方案在病理结果方面展现了更好的疗效，且安全性良好，未延迟RC手术治疗，是新辅助治疗的可选方案。不过相比于单纯的化疗，免疫检查点抑制剂联合化疗作为新辅助治疗方案是否可以延长患者的PFS和OS还有待长期随访的结果以及III期RCT研究论证。此摘要中还利用BLASST-1研究的数据进行了生物标记物的探索，发现Basal型相较于Luminal型新辅助治疗的降期率更高，反而肿瘤突变负荷和PD-L1染色的差异未能体现到病理降期率方面，提示我们寻找生物标记物来“精准”地筛选适合新辅助治疗的患者是可行的。

6、GETUG-AFU V05 VESPER试验中尿路上皮癌组织变异对新辅助化疗的预后影响

肌层浸润性膀胱癌（MIBC）中的组织变异可能会影响新辅助化疗患者的预后。该研究目的是分析VESPER研究中具有组织变异的尿路上皮癌患者对新辅助化疗的病理缓解情况和3年无进展生存率（PFS）。VESPER研究中有493例患者接受ddMVAC或GC方案新辅助化疗。303例患者具有可供分析的组织切片，180例患者（59%）具有组织变异，脉管癌栓、神经侵犯和原位癌分别有119例（39%）、24例（8%）、143例（47%）。具有组织变异的患者和单纯尿路上皮癌相比，病理完全缓解率（ypT0N0）（OR 0.78，95%CI 0.48-1.27）和3年PFS（OR 1.25，95%CI 0.83-1.86）未见显著性差异。脉管癌栓和ypT0N0（OR 0.57，95%CI 0.35-0.95，p=0.029）、器官局限性（OR 0.44，95%CI 0.26-0.75，p=0.002）、3年PFS（OR 1.81，95%CI 1.23-2.67，p=0.003）呈负相关。神经侵犯和器官局限性（OR 0.29，95%CI 0.12-0.68，p=0.005）、3年PFS（OR 2.54，95%CI 1.47-4.40，p<0.001）呈负相关。原位癌未见明显相关性。

围手术期化疗可能改善局限进展性MIBC患者的预后，常用的治疗方案是以铂类为基础的联合化疗方案，包括MVAC、GC、ddMVAC方案等。在针对转移性或不可切除/不适合手术的尿路上皮癌前瞻性研究中，MVAC和GC方案具有相似的疗效，但前者毒性反应更大，临床更多采用GC方案，ddMVAC相比于GC方案有更高的疾病反应率。而在局限进展性MIBC中，还没有前瞻性随机对照研究比较各种化疗方案的疗效。除了新辅助化疗方案可能对病理缓解情况和无疾病进展生存时间产生影响外，我们可能会关注哪些患者适合进行新辅助化疗，其中病理组织变异、脉管癌栓、神经侵犯等病理特点可能与新辅助化疗的疗效相关，特别是组织变异，包括微乳头状、鳞状分化、腺样分化、肉瘤样分化、神经内分泌分化等，既往回顾性研究显示，除神经内分泌分化外，新辅助化疗并未改善伴有其他病理组织变异尿路上皮癌患者膀胱全切时的器官局限率和患者的总生存率，因此，临床实践过程中，对于大多数具有病理组织变异的患者，新辅助化疗的应用会更加慎重。

病理组织变异并未显著降低病理缓解率和3年PFS，而脉管癌栓和神经侵犯等病理不良因素可能与手术时的器官局限率和3年PFS呈负相关。因此具有病理组织变异的患者并不能完全排除在新辅助化疗的“适应症”之外，诸如脉管癌栓和神经侵犯等病理不良因素可能降低新辅助化疗的疗效。随着免疫检查点抑制剂、抗体偶联药物在转移性尿路上皮癌中疗效的肯定，联合多种机制药物的新辅助方案可能进一步提高疾病控制率、改善患者长期生存，包括具有病理组织变异、脉管癌栓、神经侵犯等病理不良因素的患者。

7、根治性膀胱切除术并发症分析

根治性膀胱切除术（RC）是侵袭性膀胱癌患者的一种治疗方法，但具有显著的并发症。国家外科质量改进计划（NSQIP）数据库查询了2006-2018年由CPT、ICD-9和10代码识别标注为非转移性膀胱癌。对不同时期的人口统计学和结果进行了研究：2006-2011年、2012-2014年和2015-2018年。30天的并发症被归类为轻微（尿路）并发症（泌尿道感染[UTI]、浅表切口手术部位感染[SSI]、肺炎、输血）或严重并发症（再入院、再次手术、败血症/败血性休克、深静脉血栓形成[DVT]、中风、再插管、肾功能衰竭、心肌梗死、肺栓塞[PE]、裂开、心脏骤停、深切口手术部位感染SSI、器官/空间手术部位感染SSI、死亡）。

我们最终确定了研究期间进行的11351例根治性膀胱切除术，不同时期患者的基线特征相似。平均住院时间（分别为10.5天、9.8天和8.6天，p<0.001）减少，再次入院率（分别为20.0%、21.3%、21.0%）及死亡率稳定（分别为2.7%、1.7%和2.0%）。随着时间的推移，包括浅表切口手术部位感染SSI和输血在内的总体轻微并发症显著减少。主要并发症的发生率随着时间的推移而降低，但在统计学上并不显著。深部切口手术部位感染SSI和肺栓塞（PE）显著降低，而脓毒症发病率随时间保持稳定和较高（表）。泌尿道感染的发生率稳定（分别为10.1%、8.8%、8.3%，p=0.11）。分析显示，根治性膀胱切除术后平均住院时间持续下降，总体并发症减少。这可能反映了围手术期膀胱癌管理变化的有益影响，例如增加新辅助化疗的使用，术后快速恢复和腹腔镜/机器人技术。改善治疗的进一步努力必须针对感染并发症和再入院。

二、晚期尿路上皮癌研究进展   

1、TMB和PD-L1可否预测帕博利珠单药或联合化疗一线治疗晚期尿路上皮癌的疗效？-来自KEYNOTE-361研究的数据

KEYNOTE-361（NCT02853305）是一项三臂、开放标签、三期临床研究，在不考虑PD-L1表达的前提下，旨在评估晚期尿路上皮癌（UC）患者一线使用帕博利珠单抗（pembro）±化疗与化疗的疗效比较。该研究并未达到pembro+化疗在PFS和OS方面优于化疗的主要研究终点。本研究对KEYNOTE-361研究中患者肿瘤突变负荷（TMB）和PD-L1综合阳性评分（CPS）与临床结局是否有关进行探讨。

在有TMB和/或PD-L1数据的患者中，评估TMB和PD-L1与疗效评价指标（ORR、PFS和OS）之间的相关性。TMB和PD-L1的临界值分别预先设定为175mut/外显子组和CPS 10。993名患者中的820名（82.6%）有可评估的TMB数据（pembro组252名，pembro+化疗组282名，化疗组286名）。TMB（log10）与pembro组的ORR、PFS和OS呈显著正相关（P值分别为<0.001、<0.001和0.007），与pembro+化疗组的PFS和OS相关（P值分别为0.007和0.010）。曲线下面积（AUROC，95%CI）分别为pembro组0.64（0.56-0.71）、pembro+化疗组0.53（0.46-0.60）及化疗组0.52（0.45-0.59）。所有993例患者都有PD-L1数据（pembro组302例，pembro+化疗组349例，化疗组342例）。PD-L1与pembro组的PFS（P=0.006）和pembro+化疗组的ORR（P=0.042）显著正相关，但在化疗组这种相关性不存在。

研究结果显示在一线使用pembro单药治疗时，TMB与ORR、PFS和OS之间均存在强的相关性，而在一线使用pembro+化疗时，TMB与这些疗效评价指标之间的相关性降低。在pembro单药组及pembro联合化疗组中均未观察到PD-L1和疗效评价指标间存在持续关联。

GC化疗作为晚期尿路上皮癌的一线方案仍未被撼动，KEYNOTE-361研究提示pembro+化疗的化免联合方案相较GC化疗方案未达到PFS和OS的获益。不过该研究在另一个重要临床问题上也进行了设计，那就是寻找有效的免疫治疗疗效预测标志物。研究结果清晰展示了TMB的良好预测价值，相反PD-L1 CPS却越来越不被倚重。对于临床中不能耐受或不愿接受一线化疗的晚期尿路上皮癌患者，可以考虑在TMB数据支持的前提下行免疫单药治疗，我们也期待越来越多真实世界临床数据的支持。

2、Sacituzumab govitecan (SG)治疗先前接受铂类 (PLT) 和检查点抑制剂 (CPI) 治疗后进展的局部晚期 (LA) 不可切除或转移性尿路上皮癌 (mUC) 患者 (pts) 的研究

SG是一种抗体药物偶联物（ADC)，由抗滋养层细胞表面抗原 2 (Trophopblast cell surface antigen 2，Trop-2) 抗体通过专有的可水解接头与SN-38（拓扑异构酶I抑制剂）偶联而成。在Ⅱ期临床研究中，SG在先前基于PLT和CPI治疗后进展的mUC 患者的客观缓解率 (ORR) 为27%，中位总生存期（OS）为10.9个月。

TROPiCS-04是一项全球性多中心开放标签、随机对照试验，受试者为LA不可切除或mUC患者，这些患者在先前接受基于PLT和CPI的治疗后疾病进展。患者被1:1随机分配于在21天用药周期的第1天和第8天静脉注射(IV)SG 10 mg/kg组或医生选择的单药治疗组（在21天用药周期的第1天静脉注射 [IV]紫杉醇175 mg/m2、多西他赛75 mg/m2或长春氟宁320 mg/m2）。

Sacituzumab govitecan (SG)由抗Trop-2人源化单克隆抗体hRS7 IgG1k与SN-38耦合组成，SN-38是拓扑异构酶I抑制剂伊立替康的活性代谢物，具有高药物抗体比率（每个抗体7.6个SN-38分子）。这种耦合通过可水解的专有接头CL2A实现，它具有双重作用。与 Trop-2结合的SG的内化将SN-38传递到肿瘤细胞内，从而杀死肿瘤细胞，而可水解的接头使SN-38能够释放到肿瘤微环境中，杀死相邻的肿瘤细胞。TROPHY-U-01研究的数据表明SG具有良好的耐受性，并且在接受过大量治疗的转移性尿路上皮癌患者中具有显著的抗癌活性，这些患者在铂类和检查点抑制剂治疗后疾病出现进展。该Ⅱ期研究主要疗效终点是客观缓解率（ORR），在接受SG的113名患者中，中位随访时间为9.1个月，27%的患者（31例）有客观缓解，包括 6 例完全缓解。另有38名患者（34%）病情稳定。中位无进展生存期为5.4个月，中位总生存期 （OS）为10.9个月。上述临床数据促使美国食品和药物管理局加速批准SG用于先前接受过含铂化疗和程序性死亡受体-1（PD-1）或程序性死亡配体-1（PD-L1）抑制剂的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。TROPiCS-04在先前接受过铂类和检查点抑制剂治疗后疾病进展的局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌患者中评估SG和标准化疗的OS，确认与标准化疗相比，SG的临床益处，从而进一步明确先前接受治疗后进展的局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌的最佳治疗方案，改善相应患者的预后。

3、戈沙妥珠单抗联合恩诺单抗用于铂类和PD-1/PD-L1抑制剂（ICB）经治进展的转移性尿路上皮癌：双抗体药物偶联Ⅰ期临床试验

抗体偶联药物在晚期尿路上皮癌的治疗方面取得了不少进展，戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan，SG）和恩诺单抗（enfortumab vedotin，EV）都已经获得FDA批准。尽管他们的反应持续时间都不长，治疗总体的生存时间都小于13个月。考虑到这两个药物不同的作用机理，非重叠毒性和潜在的协同作用，猜想EV和SG联用可能具有可控的毒性和增强的抗肿瘤活性。

本研究是一项单中心（Dana-Farber/Harvard Cancer Center），开放的非随机的Ⅰ期临床试验。每3周为1个治疗周期，在第1天和第8天静脉应用SG和EV，直到出现疾病进展或难以承受的毒性反应。起始剂量水平为SG 8mg/kg联合EV 1mg/kg（剂量水平1），总共设置4个剂量水平。在联合EV 1mg/kg时，SG最低可减量为6mg/kg。根据剂量限制毒性（dose limiting toxicities DLTs）情况在相应剂量水平纳入3到18名患者。DLTs在第1个治疗周期进行评估，统计至该周期最后一次用药之后4周。DLTs的定义是出现任何时段如下一或多个的症状：中性粒细胞减少性发热，血小板减少性出血，3级神经病变；出现任何≥3级其他非血液系统毒性反应如高血糖（但不包括脱发症状）超过1周或需要减量或停药3周以上。3名患者的队列中第1名患者完成1个3周治疗周期后，才可以在该队列中纳入其他患者。因此，总共可以招募不超过24名患者。临床试验仍在继续入组患者（剂量水平1）。

戈沙妥珠单抗（SG）是一种抗体偶联药物，由抗滋养层细胞表面抗原-2（Trop-2）抗体和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂SN-38偶联而成。在m-UC患者中，Trop-2的表达率高达94.6%。且SG疗效不受Trop-2表达水平影响，是理想的药物作用靶点。在SG的Ⅱ期临床研究TROPHY-U-01中，对于铂类和ICB治疗后进展的mUC患者，SG单药表现出理想的疗效和安全性。其客观反应率（ORR）为27%，中位无进展生存期为5.4个月，中位总生存期为10.9个月。恩诺单抗（EV）是靶向连接蛋白-4的单克隆抗体-药物偶联物。在一项纳入608名铂类和ICB治疗后进展的mUC患者的Ⅲ期临床试验中，所有主要终点都显示EV疗效优于标准紫杉醇或长春氟宁化疗方案：死亡的风险比（0.70），较长的总生存期（中位数，12.88个月 vs. 8.97个月），较高的客观反应率（40.6% vs. 17.9%；P＜0.001）以及较低的进展或死亡风险（低38%）。两组的3级或更高级别不良事件发生率分别为51.4%和49.8%。本试验主要评估不同剂量水平EV和SG联用方案的安全性。并探究其药代动力学特征，确定可能的耐受剂量。基于两个药物不同的作用机理和非重叠毒性，初步探索两药联用方案的安全性和潜在的协同作用。

专家评述 

北京大学第一医院 何志嵩教授

何志嵩 教授  主任医师、教授，北京大学第一医院泌尿外科主任，北京大学泌尿外科研究所副所长。   

中国临床肿瘤学会( CSCO )理事会理事，中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专委会主任委员，中国临床肿瘤学会前列腺癌专委会副主任委员，中国临床肿瘤学会肾癌专业委员会委员，中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会常务委员，中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员，中国医师协会泌尿外科医师分会( CUDA )副会长，中国医师协会整合医学医师分会整合泌尿外科专业委员会副主任委员，中国医疗保健国际交流促进会加速康复外科分会委员，北京医学会泌尿外科分会委员，北京医师协会泌尿外科专科医师分会常务理事。   

今年的ASCO GU会议在尿路上皮癌领域缺乏重磅研究成果的发布，但是仍有不少新颖的研究成果及既往大型研究的后续分析结果发布。利用分子诊断技术进行疗效及预后预测一直是近年来的研究热点，今年也见到了多项基于免疫组化及NGS的研究报道，检测样本覆盖尿液、血液及组织等，但是这些预测模型及技术真正从研究走向临床应用仍有很长的路要走。围手术期治疗近年来也得到越来越多的关注，除了前两年大量涌现的免疫治疗在围手术期特别是新辅助治疗领域的研究报道，今年ADC药物也来到了新辅助治疗领域。但是无论是免疫治疗还是ADC药物，在新辅助治疗中取得的肿瘤缓解成果，是否能够最终转化为患者的生存获益，仍然是值得我们持续关注的问题。     

ADC药物近几年在晚期尿路上皮癌领域大放异彩，其中EV获得了绝大部分关注的目光。今年的会议中更多的ADC药物逐渐进入大众的视野，包括SG、DS8201以及国产RC48等药物均进行了研究成果汇报。与此同时，ADC药物与免疫药物的联合治疗方案也在逐步兴起，预期将为患者带来更大的获益，但是似乎不同ADC与免疫联合产生的协同增效并不一致，最佳的组合方案仍然需要研究者的不断探索。另外联合治疗所带来的不良反应增加及耐受性问题也需要大家格外关注。    

编辑：王靖

审核：王欣

终审：郭涛

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