干扰素α巩固治疗≥12-24周可提高慢乙肝患者临床治愈持久性

编者按：临床治愈 (功能性治愈) 被认为是目前慢乙肝患者可及的最理想的治疗目标，目前基于聚乙二醇干扰素α (PEG IFNα) 的治疗是追求临床治愈的最佳选择。临床上一直在不断探索更有效的抗病毒治疗策略，以进一步提高临床治愈率。随着慢乙肝临床治愈探索的深入，关于临床治愈的持久性也受到越来越多的关注，肝霖君曾系统总结慢乙肝患者HBsAg清除后的持久性以及影响持久性的因素。目前研究表明与HBsAg清除持久性相关的因素主要包括HBsAb水平，巩固治疗时间，HBcAb水平以及HBcrAg水平等。

       近日，首都医科大学附属北京地坛医院的谢尧教授团队发表的一项研究再次证明：基于干扰素α (IFNα) 治疗获得临床治愈的持久性良好，HBsAg清除后IFNα巩固治疗 ≥ 12-24周的患者临床治愈持久性更佳。多因素分析显示IFNα巩固治疗 ≥ 12周是持续性临床治愈的独立预测因素。

研究方法

       研究人群来自2009年10月至2018年6月在北京地坛医院肝病二科进行的一项前瞻性队列研究，纳入经普通IFNα或PEG IFNα治疗获得HBsAg清除的HBeAg阳性慢乙肝患者，停药后12周内入组并随访48周。每3-6个月观察病毒学标志物、生化指标和肝脏影像学检查。建议PEG IFNα治疗的疗程为48周，但如果在治疗期间HBsAg水平持续下降，患者将接受延长治疗以寻求HBsAg清除，然后进行巩固治疗以获得HBsAg血清学转换或HBsAb高水平。巩固治疗时间定义为从确认HBsAg清除的时间开始至治疗结束时。巩固治疗的疗程依据：间隔12周的两次HBsAg和HBV DNA检测均为阴性，依据HBsAb水平治疗12-24周。主要疗效指标为随访48周结束时的持续性临床治愈率，定义为停药后HBsAg阴性持续48周。次要疗效指标为HBsAg复阳率 (HBsAg ≥ 0.05 IU/mL)，HBeAg复阳率 (HBeAg ≥ 1.0 S/CO)，病毒学复发 (HBV DNA ≥ 20 IU/mL)，肝炎复发 (HBV DNA ≥ 2000 IU/mL，HBsAg ≥ 0.05 IU/mL，ALT ≥ 80 U/L)，进展性肝病 (肝硬化、胃肠道出血、肝性脑病、肝肾综合征) 和肝癌的发生率。并探索与持续性HBsAg清除或复阳相关的因素。

患者特征

       共纳入243例获得临床治愈的患者，男性168例，平均年龄37.3 ± 9.1岁。其中164例患者接受PEG IFNα治疗，79例接受普通IFNα治疗。171例为初治患者，72例为核苷 (NA) 经治患者。IFNα治疗结束时NA也同时停药。基于IFNα治疗的中位治疗时间为123.0周 (58.0，189.0)，HBsAg低于检测下限前的中位治疗时间为93.0周 (37.0，149.5)。最终纳入分析完成48周随访的患者有231例 (95.1%)。中位巩固治疗时间为23.5周 (12.0，40.3)。接受巩固治疗 ≤ 12，12-24，≥ 24周的患者分别占25.9% (60例)，25.1% (58例) 和48.9% (113例)。IFNα治疗结束时，获得HBsAg清除的患者中，有85.3%实现HBsAg血清学转换。

持续性临床治愈和HBsAg复阳患者的基线临床特征

研究结果

1、干扰素α巩固治疗 ≥ 12-24周的患者临床治愈的持久性更佳

       IFNα巩固治疗12–24周和 ≥ 24周的患者的HBsAg血清学转换率分别为89.7%和93.8%，均显著高于巩固治疗 < 12周的患者的65.0% (P均 < 0.001)，且抗-HBs水平也显著更高 (P均 < 0.001)。

       巩固治疗 < 12周、12–24周和 ≥ 24周的患者的持续性临床治愈率分别为86.7% (52/60)、98.3% (57/58) 和91.2% (103/113)。

不同巩固治疗时间下HBsAg和HBsAb的应答情况

2、基于IFNα治疗获得临床治愈的持久性佳

        随访48周，持续性临床治愈率为91.8% (212/231)。根据治疗策略的不同进行亚组分析，IFNα (PEG IFNα或普通IFNα) 单药治疗组的持续性HBsAg清除率为92.5% (150/162)，IFNα与NA联合治疗组的为89.8% (62/69)，两者无显著差异 (P = 0.488)。HBsAg和HBV DNA复阳的累积发生率分别为8.2% (19/231) 和3.9% (9/231)。

KM法分析随访期间HBsAg和HBV DNA复阳的累积发生率

3、干扰素α巩固治疗 ≥ 12周是持续性临床治愈的独立预测因素

        多因素分析显示IFNα巩固治疗 ≥ 12周是持续性临床治愈的独立预测因素 (OR 3.318, 95%CI 1.077-10.224, P = 0.037)。而巩固治疗 < 12周 (OR 3.142, 95%CI 1.037-9.520, P = 0.043) 和HBeAg阳性状态 (OR 12.271, 95%CI 1.076-139.919, P = 0.043）是HBsAg复阳的独立预测因素。

Logistic回归分析HBsAg复阳的预测因素

肝霖君有话说

       对于临床治愈持久性的影响因素的研究和讨论越来越丰富，对于HBsAg清除后HBsAb水平以及IFNα巩固治疗时间是不是持久性的必要因素还存在一些不同的意见。谢尧教授团队之前发表的一项研究表明IFNα巩固治疗 ≥ 12周和高水平HBsAb是HBsAg清除持久性的独立预测因素 (相关链接)，本研究则再次证实，对于HBeAg阳性慢乙肝患者经IFNα治疗获得临床治愈的持久性佳，获得HBsAg清除后巩固治疗 ≥ 12周也是HBsAg清除持久性的独立预测因素。

在追求慢乙肝临床治愈的道路上，医生们一直在探索更为有效的治疗方案，比如联合治疗、间歇治疗、延长治疗等一系列个体化的治疗策略提升临床治愈率，另一方面，则在积极探索临床治愈后复发的影响因素，以保证临床治愈的持久性。我们相信慢乙肝临床治愈的实现会更深更远更全面。

参考文献：

Li M, Sun F, Bi X, et al. Consolidation treatment needed for sustained HBsAg-negative response induced by interferon-alpha in HBeAg positive chronic hepatitis B patients[J]. Virol Sin, 2022.