疫苗行业新王朝崛起 mRNA疫苗C位出道

早在10世纪就有关于中国疫苗接种方法的文字记载。自18世纪Edward Jenner发明牛痘疫苗至今两百多年的历史进程中，疫苗的发展经历了多次革命。到19世纪末，已有五种人用疫苗投入使用，包括两种减毒活疫苗（天花疫苗和狂犬病疫苗）和三种灭活疫苗（伤寒、鼠疫、霍乱）。

进入20世纪以来，随着分子生物学、细胞学和免疫学的发展，重组亚单位疫苗、多肽疫苗、DNA疫苗、mRNA疫苗等新型疫苗不断问世。其中mRNA疫苗的出现和应用是人类疫苗发展进程中的重要里程碑，与其他疫苗相比mRNA疫苗究竟有哪些优势呢？

mRNA疫苗 VS 灭活（裂解）疫苗

与灭活（裂解）疫苗相比，mRNA疫苗的抗原产生机制不同。传统灭活病毒疫苗是把具有感染性的病毒杀死或裂解，使其失去致病力而保留抗原性，接种后病毒抗原刺激机体引起免疫反应。而mRNA疫苗则是将编码目标蛋白抗原序列信息的mRNA注射至人体内，利用人体自身细胞产生目标抗原蛋白，激活抗原特异性免疫反应。

灭活（裂解）疫苗诱导产生的免疫应答水平较低，主要诱导体液免疫反应。由于灭活（裂解）疫苗含有病原体的全部抗原成分，机体对各个抗原成分的免疫反应不平衡，针对关键抗原的高亲和力中和抗体水平较低，并且不能诱导大量的细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）。而mRNA疫苗编码的目标抗原成分在人体细胞质中高效表达，不仅能诱导高水平的体液免疫反应，还能有效激活CTL，提供基于中和抗体和T细胞免疫应答的免疫保护。

灭活（裂解）疫苗含有病原体的全部抗原成分，诱导的非中和抗体有可能引发抗体依赖性感染增强效应（Antibody Dependent Enhancement, ADE ），从而导致病毒感染加重等不良反应。与灭活疫苗相比，mRNA疫苗表达经过工程学改造的具有高免疫原性的抗原，抗原成分经过精确设计，诱导高水平的中和抗体反应，减少和避免诱导非中和抗体，从而有效防止ADE的发生。

mRNA疫苗 VS DNA疫苗

mRNA疫苗注入人体后，在人体细胞质中翻译成目标蛋白抗原，无需进入细胞核，mRNA在完成目标蛋白抗原翻译后，经细胞正常代谢机制降解，避免了基因组整合的风险。mRNA疫苗的多种修饰和LNP（Lipid Nano-Particle）递送系统使mRNA更稳定，并在细胞质中高效表达。

DNA疫苗采用经改造后无害的腺病毒作为载体，装入目标抗原基因，制成腺病毒载体疫苗，刺激人体产生免疫应答。DNA疫苗编码目标蛋白序列信息的DNA必须穿过细胞膜和细胞核膜进入细胞核，先在细胞核内转录成mRNA后才能在细胞质中翻译成目标抗原，这种复杂路径通常需要特殊的输送载体及设备（比如基因枪、电穿孔设备等）。在临床应用中，DNA疫苗存在基因组整合风险，伦理审评难度高。此外，重组病毒载体疫苗存在“预存免疫”和多次免疫诱导的针对腺病毒载体的抗体，从而影响疫苗效果。

mRNA疫苗 VS 重组亚单位疫苗

重组蛋白疫苗是通过基因工程方法大量生产作为抗原的重组蛋白，注射到人体后刺激人体产生免疫应答。重组亚单位疫苗需要通过人工培养的细胞等表达系统来生产重组蛋白，但是由于重组蛋白免疫原性差，无法激活模式识别受体(pattern recognition receptor，PRR)，需要加入佐剂成分通过激活抗原递呈细胞的募集和活化，促进对疫苗抗原成分的加工递呈，诱导机体T细胞及体液免疫应答。

目前已批准使用的人用免疫佐剂有限，缺乏能有效激发CTL免疫应答的佐剂，表达系统和免疫佐剂的选择很大程度上影响重组亚单位疫苗的有效性，因此研发重组亚单位疫苗时要花费大量时间进行表达系统和佐剂筛选，并且重组蛋白生产纯化工艺复杂，开发周期较长。

mRNA疫苗利用人体细胞的蛋白合成和加工系统表达目标蛋白抗原，不仅能确保抗原在人体细胞内的高效表达，且不需要额外的免疫佐剂，避免了佐剂造成不良反应的风险。mRNA疫苗在人体细胞质中翻译成目标蛋白抗原，通过MHC Ⅱ类和MHC Ⅰ类两种分子途径进行抗原加工提呈，不仅能有效激活CD4+T细胞和体液免疫应答，还能激活CTL细胞免疫应答，促进对病毒感染细胞和肿瘤细胞的清除。

mRNA疫苗 VS 多肽疫苗

多肽疫苗是按照病原体或肿瘤抗原基因中已知或预测的某段抗原表位的氨基酸序列，通过化学多肽合成技术制备的疫苗。多肽疫苗具有特异性强，化学性质稳定等优势，但是存在免疫原性弱、免疫应答不足、临床疗效不尽一致等问题，需要有佐剂才能激发有效的免疫反应。此外，部分抗原多肽序列由于其疏水性质及带电性质，体外化学合成及纯化难度较高，难以大量产业化。与mRNA相比，多肽缺乏有效的体内翻译后修饰步骤，并且多为线性表位，无法诱导针对整个抗原蛋白的构象表位，并且由于抗原表位构象复杂，准确筛选具有局限性。而mRNA疫苗不仅可以表达包含线性表位和构象表位的抗原，还可以同时表达多个肿瘤抗原（＞20个），有效克服了抗原表位局限性问题。

疫苗的发展史就是一次次的革命史。新时期的疫苗革命正在如火如荼地发展，期待mRNA 疫苗为人类抵御疾病增添新的“防护盾”，为攻克癌症等重大疾病提供“武器弹药“。

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