【话险危夷】高血压中血管和巨噬细胞血红素加氧酶-1:小型回顾
高血压是中风和心脏缺血性疾病的预测因素之一。如今,它被认为是一种炎症性疾病,具有升高的细胞因子水平、氧化应激和免疫细胞在心脏、肾脏和血管等多个器官中的浸润,从而导致高血压相关的心血管损伤。巨噬细胞是组织中最丰富的免疫细胞,具有高度可塑性,表现为不同表型的极化,其中最著名的是 M1(促炎)和 M2(抗炎)。在高血压中,M1 表型占主导地位,产生炎性细胞因子和氧化应激,并介导涉及该疾病发病机制的许多机制。肾素-血管紧张素系统和交感神经活性的增加有助于巨噬细胞的动员及其对促炎表型的极化。血红素加氧酶-1 (HO-1) 是一种负责血红素分解代谢的 II 期解毒酶,由氧化应激等诱导。HO-1 已被证明可以防止高血压中的氧化和炎症损伤,减少终末器官损伤和血压,这不仅是通过其在血管水平的表达,而且还通过将巨噬细胞转变为抗炎表型。血红素可用性对合成参与高血压发展的酶(如环氧合酶或一氧化氮合酶)的调节作用似乎是许多有益的 HO-1 效应的原因。此外,抗氧化,抗炎,抗凋亡,其反应的终产物一氧化碳、胆绿素/胆红素和 Fe2+ 的抗增殖作用也会有所贡献。在这篇文章中,分析了 HO-1 在高血压病理学中的作用,重点关注其在巨噬细胞中的表达。
关键词:高血压,血管紧张素II(AngII),巨噬细胞,氧化应激,炎症,血红素加氧酶-1(HO-1)
介绍
高血压是一个重要的危险因素,它显著导致全球心血管疾病的发病率和死亡率。尽管血管紧张素 II (AngII) 在其病理生理学中的作用是众所周知的,研究的普遍性和临床重要性也被大众熟知,但其起源尚不明确。因此,AngII 通过 AT 1受体与细胞生长、炎症、血管收缩、细胞凋亡以及细胞外基质成分和活性氧 (ROS) 的产生相关;此外,在高血压期间,AngII 还在心脏、血管和肾脏中产生单核细胞和其他炎症细胞。最近,已经报道了炎症和高血压相关损伤之间的关系。因此,适应性免疫和先天免疫系统中的细胞(如巨噬细胞)都被描述为与高血压有关。免疫细胞浸润血管、肾脏、心脏和大脑,产生促炎细胞因子和趋化因子。浸润性巨噬细胞可以放大局部 ROS 水平,通过激活氧化还原敏感转录因子(主要是 NFκB)促进炎症,从而导致炎症小体激活。低程度的炎症会促进血管氧化应激并降低一氧化氮 (NO) 的生物利用率,导致血管改变外周致使血管阻力增加。具体来说,在不同的高血压模型中观察到巨噬细胞浸润增加,并且已经描述了单核细胞和巨噬细胞在高血压发展和相关血管改变中的因果作用。
在涉及高血压的炎症过程中,氧化应激引起的血管损伤非常重要。ROS 主要由线粒体和 NADPH 氧化酶产生,但也由未偶联的 NO 合酶和黄嘌呤氧化酶产生。这些来源于内皮细胞、血管平滑肌 (VSMC)、神经元和肾小管细胞中的ROS被激活。氧化应激促进内皮功能障碍并通过增加粘附分子的表达诱导促炎性单核细胞粘附。氧化应激还激活环加氧酶 (COX) 生成前列腺素和血栓素,这有助于血管改变和增强炎症反应 。此外,炎症和氧化应激还可以诱导血管重塑,提高介质/管腔比,并增加高血压患者的血管硬度。
血红素加氧酶-1 (HO-1) 催化促氧化血红素的降解,产生一氧化碳 (CO)、胆绿素 (BV) 和亚铁 (Fe2+),它们具有抗氧化和抗炎作用。HO-1 通过减少终末器官损伤和血压对高血压患者具有保护作用,不仅通过其在多个组织中的表达,而且通过调节巨噬细胞极化向抗炎表型 。本文将描述 HO-1 及其酶产物在高血压中的作用,重点关注其在巨噬细胞中的表达。
高血压中的巨噬细胞
巨噬细胞是包括血管、心脏和肾脏等组织中最丰富的免疫细胞。它们表现出显著的可塑性,表现为一种称为极化的功能和表型分化。巨噬细胞通常分为M1和M2,M1通过产生细胞因子如白细胞介素-1β(IL-1β)或肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和ROS来促炎,M2通过分泌抗炎IL-10 和转化生长因子-β (TGF-β)。然而,巨噬细胞的分类并不是那么容易,因为巨噬细胞受到的刺激种类繁多,会产生众多的亚群。
巨噬细胞的M1/M2比值似乎在高血压的病理生理中起着重要作用。因此,SHR肝脏中M2标记物减少,导致高血压;此外,M2 巨噬细胞诱导会使已确定的高血压患者的血压正常化。在注入 AngII 的小鼠中,大血管 M1 浸润与内皮功能障碍和高血压有关。除了 M1 巨噬细胞产生 ROS 和炎性细胞因子的直接影响外,它们还影响 NO 水平。因此,M1 巨噬细胞通过诱导型NO合酶 (iNOS) 增加 NO,这与ROS一起导致活性氮物种形成,降低 NO 生物利用率并加重细胞损伤。因此,增加的 M1/M2 巨噬细胞比率参与高血压,尽管这种不平衡的原因尚不清楚。
在高血压中,AngII 通过 AT 1 受体驱动到促炎症的分化、动员和激活
单核细胞进入心脏、血管和肾脏。积聚于肾间质的巨噬细胞迁移进而产生炎症
细胞因子和 ROS ,导致肾纤维化和血管损伤。而AT1受体的激活可抑制巨噬细胞M1的极化和减少,减轻An gII 引起的终末器官损伤。
高血压中观察到的交感神经活性增加也有助于巨噬细胞极化和动员,作为神经免疫相互作用的一部分。因此,脾交感神经的活化是对AngII输注到中枢神经系统增加了某些免疫库中的M1促炎细胞因子,如脾脏;事实上,血管性高血压需要脾脏交感神经支配,增加肾交感神经活动也参与巨噬细胞激活。
血红素加氧酶
血红素加氧酶(HO)是血红素分解代谢中的限速酶,调节其细胞内水平(图1)。这些酶催化血红素b降解为等摩尔量的胆色素BV、CO和Fe2+。此后,BV还原酶(BVR)将BV还原为胆红素(BR),与UDP葡萄糖醛酸转移酶结合,并在胆汁中排泄。此外,HO还能从衰老的红细胞和额外的造血细胞中回收铁,解释了它们在富含网状内皮细胞的组织中具有较高的基础活性。
HO是进化上高度保守的酶,分布在所有组织的微粒体和线粒体。在哺乳动物中,HO家族由HO-1和HO-2两种酶组成,具有分子量分别为 32 和 36 k Da ,第三个 33 k Da 的酶,HO - 3 也被检测到,但最后,它被证明是来自 HO - 2 转录本的假基因。HO-1和HO-2都含有24个氨基酸序列,即“血红素结合口袋”,它允许它们与血红素基团结合,以及-COOH末端的疏水区,作为锚定内质网膜。HO-1是可诱导的,因此,在正常情况下一般是不被发现的,除非在高发病率的组织中衰老红细胞的降解,即使在非应激条件下,它也占主导地位。此外,巨噬细胞中存在高水平的HO-1,主要负责这些细胞中的血红素降解。相反,HO-2是组成的,在睾丸和大脑中高度存在。虽然这两种亚型都参与抗氧化防御、炎症反应调节和细胞增殖作用,但它们的生理生化特性不同;因此,HO-1参与铁稳态、血管生成、线粒体功能、先天免疫和适应性免疫调节,而HO-2参与氧和氧化还原传导、新生血管形成和神经保护。也就是说,HO-2是细胞功能的生理调节因子,而HO-1具有细胞保护作用,在病理生理状态下调节组织对损伤的反应。因此,本文将主要关注血管和巨噬细胞HO-1及其可能在高血压相关血管改变中的作用。
HO-1的表达受多种内源性和外源性刺激调控,包括其天然底物血红素、热、重金属、外源性生物、TNF-α、生长因子、IL-1、IL-10、干扰素γ、脂多糖、NO、过氧化氢(H2O2),这些刺激通过Nrf2、AP-1或YY1等转录因子诱导HO-1的表达,尽管bach1或JunD等转录因子抑制HO-1的表达(图1)。其中最重要的作用是HO-1调节血红素的可用性。血红素是基本蛋白质的辅基,如血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、HO-1、过氧化氢酶或过氧化物酶,以及高血压中重要的酶系统,如COX或NOS ;然而,一旦血红素从血红蛋白中释放出来,它也可能是有害的。在血管水平上,游离血红素是有毒的,它通过增加自由基物种的产生而增加氧化状态。此外,它的存在使 COX-2、细胞色素 P450 和 iNOS 等酶的合成成为可能,进而促进炎症和 ROS 的产生;因此,HO-1可以减少内皮衍生的收缩因子,例如内过氧化物、血栓素和细胞色素 P450 衍生的类花生酸 20-HETE,以及过量的iNOS 衍生的NO。
血管和巨噬细胞 HO-1 及其在高血压变化中的作用
HO-1 是由氧化应激诱导的,在人类疾病中,HO-1 反应的上调可能与细胞和组织的促氧化和促炎条件的保护作用有关。因此,其缺乏会对机体产生不利影响,如加重全身炎症、凝血/纤溶系统异常或血管内皮损伤。HO-1 的上调通过降低 ROS 水平来防止血管功能障碍和内皮细胞死亡。它还参与血管舒张、血管生成,并具有免疫调节作用,可能对不同心血管疾病中观察到的炎症有益。人类的HO-1 启动子中 (GT)n重复序列的微卫星多态性的存在与各种临床病症的发展有关,特别是心血管疾病。因此,长 (GT)n序列 (>25) 与弱 HO-1 转录相关,而短 (GT)n片段与低血浆炎症标志物水平相关。因此,具有长 (GT)n片段的患者对心血管疾病的易感性增加,包括高血压。
关于高血压,一些研究者观察到 DOCA-salt大鼠和 SHR 大鼠主动脉中的 HO-1 水平升高。此外,有报道称AngII和HO-1水平之间存在关系,在肾脏、心脏和主动脉中HO-1表达增加。HO-1 在正常血压动物的外膜和血管平滑肌( VSMC )中表达,但在内皮细胞中不表达;然而,注入 AngII 的小鼠血管内皮和外膜中的 HO-1 mRNA、蛋白质和活性增加,而经AngII 刺激的血管平滑肌中HO-1 水平下调。外膜和内皮细胞中的 HO-1 诱导可能试图抵消 AngII 诱导的氧化应激和炎症,在血压调节和血管稳态中发挥重要作用,尽管增加的 HO 活性不足以补偿损伤。因此,HO-1是不同高血压模型中重要的血压调节剂。所以,在SHR模型中,HO-1 的化学诱导、其底物的管理以及 HO-1的基因转移减弱了高血压,其作用被酶的抑制剂所抑制并且这与EDH型松弛机制改善内皮功能障碍有关。同样,在 AngII 诱导的高血压中,HO-1 诱导剂钴原卟啉-IX 和人类 HO-1 的广泛转基因表达可降低血压。此外,HO-1 的内皮特异性表达通过增加磷酸化的一氧化氮合酶(p-eNOS) 和降低氧化应激和炎性细胞因子水平来减轻 AngII 诱导的高血压和相关的血管功能障碍。
通过使用注入 AngII 的 HO-1 缺陷小鼠,研究者提出 HO-1调节血管功能,不仅通过其血管表达,还通过将循环和浸润性巨噬细胞向抗炎表型转移,这可能对全因死亡率产生影响;此外,单核细胞 HO-1 mRNA 水平与高血压患者的内皮功能呈正相关。如前所述,HO-1 将巨噬细胞转变为抗炎表型,虽然这种表型不会是经典的M2,而是称为 M-hem 的不同类型;其特点是细胞内铁水平升高,HO-1 和 IL-10 表达上调,同时炎症激活降低。因此,巨噬细胞中的 HO-1 表达似乎通过减少高血压靶器官的炎症而具有有益作用。然而,尽管 HO-1 表达在高血压大鼠的外膜中增加,但该血管层中巨噬细胞的存在不能解释观察到的 HO-1 染色。当提到 HO-1 的益处时,应提及其酶促终产物 CO、Fe2+和 BV,因为它们已被证明是引起诸多作用的原因,如下所述(图1)。
一氧化碳
CO 是更相关的 HO-1 终产物,因其在血流动力学调节中的有诸多作用。因此,CO 阻止了 AngII 诱导的人单核细胞的 ROS 形成、CCR2 表达和趋化活性增加,并抑制了血压升高。
CO 通过激活可溶性鸟苷酸环化酶以及平滑肌细胞中钙激活的K+通道来诱导血管舒张;因此,HO-1 衍生的 CO 释放有助于内皮依赖性血管舒张。此外,CO抑制了收缩剂对肌源性刺激的反应并减弱肾动脉对血管收缩剂的敏感性,从而有助于调节对 AngII 的升压反应。
此外,CO 分别通过 p38-MAPK 和 cGMP 在内皮和VSMC中显示出抗凋亡作用,并通过抑制ERK在VSMC 中显示出抗增殖作用。CO的另一个重要作用是其抗炎作用。在巨噬细胞中,CO 下调促炎细胞因子的产生,包括 TNF-α、IL-1β 和巨噬细胞炎症蛋白1β (MIP-1β);同时,CO 增加 IL-10 表达,导致抗炎组织保护,这依赖于丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 活性的调节。CO 还调节促炎转录因子,如 NF-κB 和 AP-1。同样,在巨噬细胞中,CO 下调 TLR4 向质膜的 ROS 依赖性募集。
胆绿素和胆红素
胆绿素(BV)和胆红素(BR)是抗氧化剂,可下调参与 AngII 作用的氧化还原机制;事实上,BR 是最强大的活性氧( ROS )和活性氮( RNS) 血浆清除剂之一。BR 可通过降低氧化应激、防止血管 NADPH 氧化酶活化、抑制脂质过氧化和过氧亚硝酸盐介导的氧化、防止 H2O2毒性、增加 NO半衰期和抑制 iNOS来降低高血压的严重程度并诱发细胞保护。此外,BR 还阻断炎症中的关键事件,然后消除炎症反应。
从这个意义上说,通过 HO-1 上调观察到的粘附分子表达的变化干扰白细胞与血管内皮的粘附,归因于 BV 和/或 BR。BR 的抗氧化和抗炎作用可能解释了血浆 BR 水平与收缩压之间的反比关系。然而,BR 对收缩压和高血压的影响相对较弱,在 SHR模型中进行的一些研究甚至显示 BR 不会降低血压,将这种影响归因于 CO。
BV 的抗氧化活性低于 BR,但会诱导 BVR 磷酸化,从而在巨噬细胞中激活 PI3K-Akt-IL-10,从而发挥抗炎作用。此外,这种酶通过直接与 TLR4 启动子结合来抑制 TLR4,从而增加其抗炎活性。
F2+
HO-1 降解血红素产生的另一种产物是 Fe2+,它通过芬顿反应产生 ROS,并通过增强氧化剂损伤对内皮细胞产生毒性。然而,HO-1 活性产生的铁和 CO 的增加与通过其调节蛋白结合和铁反应元件的激活增加铁蛋白水平有关。铁蛋白是一种螯合 Fe2+的保护酶, 保护内皮细胞免受铁诱导的氧化应激和紫外线的伤害,也是一种内皮细胞保护性抗氧化剂,可能是由于抑制 TNF-α 诱导的细胞凋亡。此外,铁蛋白还具有抗炎作用,除了螯合铁之外,它还可以结合游离血红素,降低其生物利用度。我们可以推测,铁蛋白在内皮中的这些保护作用可能是具有减少由氧化应激和炎症引起的高血压相关变化的有益作用。
结论
氧化应激和炎症对高血压变化有很大影响,而巨噬细胞向炎症表型的极化在这些过程中起着关键作用。HO-1 是血红素降解酶HO的可诱导异构体,它可因氧化和炎症刺激被激活,以试图抵消组织损伤。HO-1 效应是通过调节血红素的水平来介导的,血红素具有潜在的促氧化和促炎作用,其作用也可通过其终产物 CO、BV/BR 和 Fe2+来介导。在血管水平,HO-1 及其终产物发挥抗氧化、抗炎、血管扩张、抗凋亡和抗增殖作用。在巨噬细胞中,HO-1表达将其表型转变为抗炎,这与改善血管功能和血压有关。尽管 HO-1 诱导对高血压有有益的影响,但这不足以补偿高血压病理的损害。因此,使用增强该系统的药物可成为治疗高血压的良好办法。
述评:
高血压已成为世界上患病率极高的一种被认为是炎症性的疾病,具有升高细胞因子水平、氧化应激和在心脏、肾脏和血管等多个器官中免疫细胞的浸润,从而导致高血压相关的心血管损伤。氧化应激和炎症对高血压变化有很大影响,而巨噬细胞向炎症表型的极化在这些过程中起着关键作用。巨噬细胞是组织中最丰富的免疫细胞,具有高度可塑性,表现为不同表型的极化,其中最著名的是 M1(促炎)和 M2(抗炎)。在高血压中,M1 表型占主导地位,产生炎性细胞因子和氧化应激,并介导涉及该疾病发病机制的许多机制。肾素-血管紧张素系统和交感神经活性的增加有助于巨噬细胞的动员及其对促炎表型的极化。血红素加氧酶-1 (HO-1) 是一种负责血红素分解代谢的 II 期解毒酶,由氧化应激等诱导。HO-1 已被证明可以防止高血压中的氧化和炎症损伤,减少终末器官损伤和血压,也对血红素可用性合成参与高血压发展的酶(如环氧合酶或一氧化氮合酶)的调节作用密切相关。因此,增强HO-1对高血压的治疗也为我们提供了新的思路,今后在细胞分子学方向的研究值得我们进一步的深入学习。
翻译:阿依尼亚孜·艾买提 陈雪莹
校对:陈楠
述评:徐桂萍
原始文献:M Martínez-Casales, Hernanz R , Alonso M J . Vascular and Macrophage Heme Oxygenase-1 in Hypertension: A Mini-Review[J]. Frontiers in physiology, 12:643435.
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