君圣泰：中西合璧，竞技全球 “十亿美元分子”传奇

伴随国内创新药的第一波浪潮，PD-(L)1、CAR-T等首批国产创新药物相继问世。然而，近年来，抗肿瘤治疗赛道日益成为“内卷”激烈的红海；同时，新的医保政策和药监法规框架下，传统的me too/fast follow类药物也面临着种种开发局限性。在“以患者需求为导向”、“走向国际”成为业界共识的大背景下，中国创新药的第二波浪潮已悄然兴起。

今年2月22日，君圣泰（HighTide Therapeutics）宣布与FDA成功召开“临床2期结束后”（EOP2）会议，就启动核心品种HTD1801的国际多中心临床3期研究达成共识。这成为中国原创新药“出海”的标志性事件之一。君圣泰多年潜心深耕消化、代谢等慢病领域的创新药研发，创始人刘利平博士始终笃信新药开发应以人为本，并坚持扎实客观、“慢就是快”的开发理念。在她身上，我们看到创新药企业坚韧不拔的奋斗者精神，以及对药物研发精益求精的执着。

“创新力·中国行”一行拜访君圣泰

左六为君圣泰创始人刘利平博士

经历了超过十年的高速发展后，中国原创新药逐渐跨越仅仅通过me too/fast follow策略开发同质化项目的本土“内卷”阶段，开始迈向国际舞台。然而，在“走出国门”的集体呼声中，今年年初国产PD-1首次出海受挫，引发整个医药界对“国际化”进程潜在挑战的深度思考和热烈讨论——靶向国际市场的原创新药到底应该怎样开发？在开发战略、监管法规、临床运营、业务拓展、商业化等各个环节需要牢牢把握哪些核心要素？随着以患者需求为导向、以国际化为目标的中国创新药第二波浪潮的兴起，这成为摆在每个中国新药开发者面前的问题。

面对这一系列问题，君圣泰交出了一份高分答卷。作为率先实践国际化的中国创新药企业，君圣泰自2011年创立之初，就以国际市场作为新药研发的商业化目标，并以此制定和推动公司的发展战略和质控标准。今年2月22日，君圣泰宣布，公司与美国食品药品管理局（FDA）达成共识，将推进核心品种HTD1801治疗原发性硬化性胆管炎（PSC）的国际多中心（MRCT）临床3期试验。在“临床2期结束后”（EOP2）会议上，公司与FDA成功开展了富有成效的讨论，包括临床3期试验设计的关键要素。君圣泰与FDA高效且成功的沟通，为中国原创新药的海外开发增强了信心，也为其他企业的国际化之路提供了宝贵的实践经验。

“我们一直在走一条难而正确的道路。”君圣泰创始人刘利平博士向我们介绍，“从创立开始，君圣泰就没有将自己局限为仅有中国视野的Biotech，而是依照国际型Biotech的发展模式来高标准、严要求。因此，在研发项目的全生命周期，我们都与FDA等法规部门保持密切沟通，确保临床方案设计、数据质量、生产控制等各个环节均符合监管体系完善的国际主流法规市场的标准。这些扎实的工作不可避免耗费大量时间。短期看，我们可能‘慢’了；但当我们以更宏观的视角俯瞰整个新药生命周期，我们选择的方向和方法有望让在研项目更快到达终极目标——成功获批上市；造福全球患者、实现临床价值；支撑企业可持续发展、实现商业价值。”

君圣泰创始人刘利平博士

中西合璧、守正创新，以天然产物为灵感、将源于中国的创新药开发成献给世界的礼物

君圣泰通过自主研发构建的产品管线涵盖消化、代谢、中枢神经系统等疾病领域。其独特的管线布局避开内卷激烈的抗肿瘤类药物市场，将聚焦点投向存量、增量双高的消化、代谢等慢病领域。这主要出于两方面的考虑：

一方面，随着人口老龄化及长寿时代的到来，消化及代谢疾病领域迎来存量庞大且增速极快的市场空间，未来规模有望赶超抗肿瘤类药物市场。根据米内网数据，近年来，在中国公立医疗机构终端（包括城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心及乡镇卫生院），消化、代谢领域治疗药物的销售规模在化学药14个治疗大类中稳居前列。尽管受疫情影响，其合并市场规模在2020年略有下滑，但高达1606亿元的庞大体量仅次于肿瘤用药市场（1612亿元）。

2018-2021H1中国公立医疗机构终端消化系统及代谢药销售情况（单位：万元）

另一方面，消化、代谢等领域慢病的发生和发展往往不是单一致病因素作用的结果，而且常伴发多种合并症。例如，消化系统疾病原发性硬化性胆管炎（PSC）的发生、发展受肝、胆、肠多个器官的相互作用影响；而对于2型糖尿病（T2DM）、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等代谢类疾病，多种疾病间往往互为因果、可交叉转化和促进。这意味着传统单靶点药物“头痛医头，脚痛医脚”的理念可能存在局限性；需要从患者的最终临床获益出发，多管齐下，提供综合性的协同治疗方案。

作为在消化、代谢等慢病领域深耕多年的新药研发企业，君圣泰自创立伊始就坚持“以人为本”，关注如何给患者带来综合治疗获益；并据此创造性地建立了FUSIONTX™设计理念——以患者为中心，根据网络药理学深入分析、解读疾病的内在因果，并以此设计、开发具有多机制、多功能的新分子或新组合药物，实现对多病因、多合并症的复杂疾病“多管齐下”的协同治疗效果。

在这一理论指导下，君圣泰扎根传统医学，基于大量天然产物已知的安全性和有效性数据，进行创造性的匹配和融合设计，开发出一系列具有多重潜力的新药项目，实现了“老药变新、新药新用”。君圣泰的核心品种HTD1801即是在这一理论支持下设计开发的新分子实体，并在全球主流药品法规市场获得化合物专利授权（包括中国、美国、欧洲、日本等）。

HTD1801独特的微观构型和双活性中心结构设计使其具有多重治疗效果，并已在针对多种不同疾病的临床试验中彰显了卓越的应用潜力，其中：

• 原发性硬化性胆管炎（PSC）项目：“十三五”重大新药创制课题；获得美国FDA授予孤儿药认证和在该适应症领域全球首个快速通道资格认证，有望成为全球首款获批的PSC治疗药物。公司已与美国FDA成功举办EOP2会议，即将启动全球多中心临床3期研究；

• 非酒精性脂肪性肝炎合并2型糖尿病（NASH+T2DM）项目：同样获得美国FDA授予快速通道资格认证。公司已完成与美国FDA的临床2b试验方案讨论，目前正在进行试验前的运营准备工作；

• 2型糖尿病（T2DM）项目：将开发重心放在国内。临床2期试验已完成启动，在该试验中将重点关注药物对T2DM合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的综合获益；

• 原发性胆汁性胆管炎（PBC）项目：正在美国推进临床2期概念验证性研究，即将在年中完成。

此外，君圣泰的另外一个临床候选品种Rimtoregtide已完成临床1期试验,并将针对酒精性肝炎（AH）等适应症推动后续研发工作。

除临床阶段项目外，君圣泰还设计开发了HTD2802、HTD1804、HTD1805、HTD1807等一系列临床前阶段项目，展现了强大的自主研发能力。

君圣泰的产品管线

在整个采访过程中，刘利平博士多次强调综合性协同治疗患者、实现最终临床获益在慢病新药研发设计中的重要性，并表示这正是君圣泰在国际同类企业中的差异化优势和核心竞争力。以非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）为例，这种慢性肝病与2型糖尿病（T2DM）之间存在互为因果、双向转化和促进的强相关，且两者都是心血管事件的独立危险因素。

这已经得到大量研究的证实，例如，一项近期发表在《柳叶刀-糖尿病与内分泌学》的综述阐明了糖尿病影响肝脏脂肪变性及其进展为晚期肝损伤的发生、发展过程。因此，同时罹患NAFLD和T2DM的病人，往往合并更多的代谢紊乱问题、血糖和血压更难达到控制目标、肝脏疾病的进展更快、发生心血管事件的风险也更高。这些高危人群迫切需要协同地综合控制血糖水平、肝脂水平和心血管风险。

然而，在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）药物研发热潮的早期阶段，很多项目忽视了NASH患者作为一个完整有机体的整体健康情况以及NASH疾病与多种代谢因素的双向联动，而是“肝病肝治”——仅关注肝脏相关指标的改善情况，甚至仅关注单一靶点对肝脏指标的改善情况，最后往往“按下葫芦浮起瓢”——在降低肝脏脂肪的同时，引起其它相关风险因素的联动式提高（比如，血脂水平大幅上升、体重上升、胰岛素抵抗等等），并导致临床上的滑铁卢。

吸取这些“前车之鉴”的宝贵经验后，目前医学界和工业界都普遍认识到，对于NAFLD+T2DM的患者，需要同时护肝、降糖、控制心血管风险，并关注其它多种代谢因素。而这正是君圣泰一贯坚持的新药设计理念——将患者作为一个整体进行协同治疗，提升患者多系统的综合临床获益，全面改善患者的整体健康水平。

在刘利平博士看来，对药物设计的认识经历了“以靶点为中心-以疾病为中心-以患者为中心”的三代进展。事实上，双活性中心的协同疗法设计理念在生物药领域早就有所体现，比如大家熟悉的双抗、多抗等形式；而在小分子化药设计中，也有诺欣妥这样的成功先例。诺欣妥是由沙库巴曲和缬沙坦两个分子构成的共晶，本质还是一种组合物；而君圣泰的核心品种HTD1801则是以单分子的构型实现了多活性中心的特性，较诺欣妥更进一步。

以最高标准铸造核心竞争力

新药研发向来是一笔过程复杂、周期漫长、风险巨大的天量投资——研发一款新药往往需要耗费10年量级的时间、投入10亿美元量级的资金，最后获批上市的成功率甚至可能不到10%。然而，相较于新药研发周期长、投入大、风险高的特点，目前国内针对专利新药的支付体系仍然非常有限。因此，如果仅限于中国市场，则企业推动一款创新药上市后的收益可能难以填补企业研发的巨大投入（包括对失败项目的投入成本）。这倒逼研发企业进行产业升级，促使自己的产品在专利药支付体系更为成熟的欧美发达国家形成足够的竞争力。

刘利平博士介绍：“以PBC目前的二线治疗药物奥贝胆酸为例，其在美国上市后，每人每年的定价为7万美元。而我们的核心品种HTD1801如作为PSC的全球首个获批药物上市，每人每年的定价预计不会低于奥贝胆酸的定价。这意味着即使只针对PSC这样的罕见病，只需要全球每年约1.5万名患者使用该药物，HTD1801就已经是一个10亿美元的重磅产品了。这样的市场体量和商业回报，是仅着眼于国内市场所难以企及的。”

然而，如何在全球药物市场上拥有强大的国际竞争力、如何成功“出海”，是目前在广泛讨论但仍然缺乏定论的热点问题。最近国产PD-1出海受挫，更是将这方面的讨论热度推上新的高峰。

对此，刘利平博士和她的团队有自己的答案。

刘利平博士认为，药物开发需要以患者为中心，重视三个“正确”：政治正确（药物研发应利国利民）、道德正确（药物研发应给患者带来真正临床获益，满足患者的切实需求）、商业正确（药物研发应最终产生能够使企业可持续发展的好商品）。要实现这三个目标，质量、合规、团队、资本，缺一不可。

首先，君圣泰高度重视研发过程每一步的质量控制。例如，在针对代谢疾病的临床前实验中，君圣泰选择以自然进展出代谢疾病的老年猴作为药效试验动物，以便在临床前试验中最大程度预测药物在人体使用的临床价值。而到了临床阶段，君圣泰更是重视每一个环节的把控，反复研讨斟酌临床方案设计和运营管理。

“既然想与全球一流的新药产品同台竞技，那我们就应该拿出与竞争对手相当、甚至更好的质量。”刘利平博士说，“我们的第一个临床概念验证性试验选择在美国进行，聘请全球最顶级的KOL担任PI，依照最严格的质量控制标准，就是为了取得足够扎实、有公信力的数据，证明我们药物的卓越潜力。与我们合作的KOL包括FDA CDER消炎镇痛药品部门前副主任和代理处长Lawrence Goldkind博士、在NASH领域的全球顶级肝病专家Stephen A. Harrison博士、PSC论坛指导委员会联席主席Kris Kowdley博士等。其实，能够请出国际顶级的KOL担任我们临床试验的PI，这本身就说明我们药物的技术先进性和治疗潜力具有打动对方的内核。”

接着，刘利平博士强调与各国法规部门积极沟通的重要性：“作为强监管行业，新药研发的每一步都离不开法规部门的指导和监督。因此我们从确定要走国际化开发之路开始，就持续保持与美国FDA、中国CDE积极有效的沟通，而这种沟通实际上有效促进了法规部门与企业之间的互信与理解。”如今，君圣泰已分别在PSC和NASH领域获得美国FDA授予的快速通道资格认证，并因此享有与美国FDA交流的绿色通道。“这相当于为企业从美国FDA请到了资深而免费的指导专家。”刘利平博士笑道。

与此同时，刘利平博士多次重申国际化团队的重要性。刘利平博士认为，完备的、富有经验的国际化团队是企业“出海”的基本条件，这不仅能够给企业带来国际标准的高水平技术能力，也能帮助企业高效深入地理解国际研发和市场的要求和规则。目前君圣泰的国际开发领军人物是曾领导Intercept完成奥贝胆酸开发上市的Leigh MacConell博士，并兼顾了法规、运营、医学等各领域专业精英。 

除了质量、法规、团队，迈向国际化还需要强大的资本后盾。目前，君圣泰已完成C轮融资，先后获得海普瑞、泰格医药、大湾区基金、中信证券、同创伟业等多家知名机构累计超过10亿元投资。即便如此，企业依旧在资金使用上坚持“好钢用在刀刃上”，资金投入主要用于项目研发和临床试验，具有较高的资金使用效率。

“国际化道路当然充满挑战，但是这个方向是正确的。”刘利平博士总结道。作为早在2016年就明确“出海”战略的国际化先行者，君圣泰伴随风雨一路成长。2020年美国疫情爆发时，公司有两项临床2期研究正在北美地区推进。君圣泰团队出于保障患者安全的考量，曾打算提前终止这两项研究。但是，参加试验的患者和医生都表达了希望做完试验的强烈意愿，并主动作出大量牺牲配合临床试验和防疫工作。最终，在疫情肆虐的大背景下，君圣泰在海外顺利完成了这两项临床2期研究，并且实现相关医患零感染的奇迹。“当你看到患者和医生的全力配合时，能够感受到他们对我们药物的坚定信心；而这种信心，是建立在药物的高质量、高安全性和高治疗潜力之上的。那一刻，我们真切体会到自己从事的工作能够改善很多人的生存体验，是有意义、有价值的事业。我们也坚信，经过不懈努力，我们能够为世界带来源自中国的原创新药，竞技全球‘十亿美元分子’的传奇。”

记者随笔  

不论褒贬,美国FDA的法规要求是全球范围内具有代表性的成熟药品监管“标准”。在美国获批上市，是药物质量可经受检验的标志之一。

2015年轰动国内医药界的“7.22”事件后，美国《华尔街日报》报道称我国80%以上的临床数据造假，并引发了对来自中国的临床数据的广泛质疑。这对刘利平博士触动很大，她在那一刻下定决心，要按最高标准研发新药，走难而正确的道路，向世界证明中国原研新药的质量和水平。

在创业之前，刘利平博士一直在美国中小型Biotech企业工作。她感觉中小型企业的生存意识和危机感特别强，不创新便难以存活。2010年决定回国创业时，刘利平博士曾与贝达药业的丁列明博士、微芯生物的鲁先平博士一同探讨中国创新药企业的发展模式。2011年，她获得海普瑞的资金支持，在深圳创立君圣泰。她认为，“学先进（技术领先）、傍大款（资金充足）、走正道（战略正确）”是创业企业的成功之道。

在慢病这条赛道上，她多次强调这类药物研发讲求“慢就是快”，与PD-(L)1等抗肿瘤药物所冲刺的快速开发策略不同，慢病药物研发如同跑马拉松，更需要坚忍与韧性。但另一方面，高质量的慢病治疗药物将获得庞大患者群体超过十年的使用选择，改善亿万家庭的生活质量，同时，给企业带来长期的回报。一个中心（以患者为中心）、两个成就（成就他人、成就自我）、三个坚持（坚持技术主义、坚持价值主义、坚持长期主义）是从事新药研发企业应该遵循的第一性原理。

这样朴实而富有深意的话令人铭记于心。

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