JCO：30年4700例自体血液/骨髓移植的远期死亡&预期寿命变化趋势

自体血液/骨髓移植  

       自体血液/骨髓移植(blood or marrow transplantation，BMT)是许多血液肿瘤公认的治疗手段，尽管支持治疗策略的改进使早期死亡率显著下降，但自体BMT受者仍处于远期死亡的高风险中。远期死亡的主要原因是疾病复发/进展以及继发性恶性肿瘤(SMN)，但自体移植后远期发病率和死亡率对预期寿命的累积影响不明了。

       此外，过去30年中移植策略变化较大，包括移植时年龄更大、接受自体BMT治疗浆细胞病的患者比例增加、全身照射[total body irradiation,TBI]的使用减少，以及越来越多地使用外周血干细胞作为干细胞来源等，它们对死亡率和预期寿命的影响也仍未可知。

       阿拉巴马大学伯明翰分校的Smita Bhatia教授牵头，利用BMT幸存者研究研究项目，基于1981-2014年间4702例存活期超过2年的自体干细胞移植患者数据，证实这部分患者预期寿命较普通人群下降了26%，即减寿7年；近30年的远期死亡率有所下降，但也需要加强对感染、继发肿瘤、心血管疾病和肾脏疾病的管理，以进一步降低远期死亡率；此外远期死亡率的下降主要是霍奇金淋巴瘤和浆细胞病，而非霍奇金淋巴瘤和TBI预处理患者不明显。文章发表于近期的《Journal of Clinical Oncology》杂志。

先来了解一下BMT幸存者研究项目（BMT Survivor Study），它是希望之城国家医疗中心、明尼苏达大学和伯明翰阿拉巴马大学合作的项目，旨在检查在2014年之前进行BMT后存活≥2年患者的长期结局。   结果

本文纳入的是1981年至2014年间，在项目接受自体BMT治疗HL、NHL、浆细胞病（PCD）或AML/MDS，且移植后存活≥2年的患者，共计4702例。患者特征见表1，表格呈现的是整体队列和按照四个时期划分的患者特征。BMT后中位随访9年；浆细胞病（PCD)是最常见的适应症，高达42.3%；91.6%的干细胞来自外周血；BMT的中位年龄从40岁增长到58岁；浆细胞病和外周血干细胞移植的比例也在增加；但TBI预处理的比例明显下降(56.4%到5.2%)，AML/MDS的比例同样下降(15.4%到0.2%)。

       作者参考疾病控制和预防中心的2006年美国性别特异性生命列表数据，来计算患者预期寿命。

       BMT后2-30年的死亡率均超过预期（图1A），呈U形曲线，且随访时间最短者（BMT后2年死亡率为39.2/1000人/年）与随访时间最长者（BMT后30年死亡率54.1/1000人/年）内部差异最大。并且所有年龄移植患者的死亡率均高于预期，但>30岁移植患者与一般人群的差异越来越大（图1B），该队列的全因死亡风险(95%CI，2.0-2.2)是一般人群的2.1倍。

       在自体BMT后存活≥2年的条件下，患者的预期寿命减少了7.0年（减少25.8%），其中最年轻幸存者的减寿年数最大（5岁患者16.5年的寿命损失），而老年幸存者最小（70岁患者减寿0.6岁；见图2A和2B）。

       此外，2011-2014年间，BMT后存活≥2年患者的预期寿命仅降低了9.4%，而在最早的时代（1981-1999年）预期寿命降低达18.5%。

       在BMT后存活≥2年的条件下，整个队列的25年总生存率为41.0%。与全因晚期死亡率相关的因素包括BMT时年龄较大（41-64岁：HR= 5.2.47；95%CI，2.14-2.86；≥65岁：HR= 3.69；95%CI，3.08-4.42；参考0-40岁）、男性(HR= 1.17；95%CI，1.07-1.28)和高危疾病（HR= 1.34；95%CI，1.20-1.50；表2）。

       2132例死亡患者中有1898例(89.0%)可获得死因，死亡原因包括复发相关死亡(RRM，47.4%)、非复发死亡(NRM，44.0%)和外部原因(1.6%)。复发相关死亡的25年累积发生率为23.8%，非复发死亡为25.9%。

       非复发死亡最常见的原因为感染(n= 361)、继发性恶性肿瘤(SMN,n= 346)、心血管疾病(n= 260)和肾脏疾病（n= 165）。感染相关死亡的25年累积发生率为9.7%，SMR（标准死亡比，即观察死亡/预期死亡）为8.1。多变量分析显示，BMT时年龄较大、高危疾病和浆细胞病是感染相关死亡率的预测因素。

       继发性恶性肿瘤（SMN）相关死亡的25年累积发生率为9.8%，SMR为5.7。SMN类型包括血液学SMN（治疗相关髓系肿瘤[t-MN：n= 124]和其他[n= 23]）和实体SMN（胃肠道[n= 56]、肺[n= 47]和其他[n= 93]）。多变量分显示，BMT时高龄是所有SMN、t-MN和实体SMN相关死亡率的预测因素，而男性性别是实体SMN相关死亡的预测因素。

       按照四个时间段划分，（1984-1999、2000-2005、2006-2010、2011-2014），校正的5年全因死亡率没有显著差异；BMT时的年龄与死亡风险降低相关；随着时间迁移，5年复发相关死亡率也下降，且BMT时的年龄、原发肿瘤诊断和TBI与其下降相关；浆细胞病和霍奇金淋巴瘤的复发相关死亡率下降明显，而非霍奇金淋巴瘤不明显。

       作者还整理了近年（2006-2014）的2546例移植患者数据，发现移植后存活≥2年的患者全因死亡率比普通人群高9.1倍，移植后15年OS率为53.4%；15年累积复发相关死亡率为22.3%，非复发死亡率为17.4%，与前者相关的风险因素包括BMT时高龄、高危疾病和浆细胞病，而与后者相关的因素包括BMT时高龄、男性、亚裔、高危疾病、全身照射（TBI）预处理和骨髓作为干细胞来源；这时期的患者预期寿命较正常人群降低4.4年。

讨论

       本研究中，自体BMT后存活2年的患者25年OS率为41.0%，但与一般人群相比，BMT后存活≥30年患者的死亡率仍然较高，超额死亡率也意味着预期寿命缩短了7年。患者主要死因包括原发性疾病、感染和继发性恶性肿瘤。此外，1999年后移植的患者远期全因死亡率的风险显著下降，也伴随着减寿年数的下降；并且在年龄<65岁、浆细胞病和霍奇金淋巴瘤，以及非TBI预处理移植者中，远期死亡率的下降较明显。

尽管累积复发相关死亡率BMT后15年时达到平台期，但非复发死亡率持续攀升，BMT后25年的累积发生率高达25.9%；BMT时高龄和高危疾病与全因死亡、复发相关死亡和非复发死亡风险更高均相关。尽管在自体BMT中使用外周血干细胞与更快的中性粒细胞恢复、更少的感染和更快的免疫重建相关，也与复发相关死亡风险较低相关，但以前未见报道，需要进一步研究。

       自体BMT后存活2年的患者中，自体BMT幸存者的预期寿命比预期低25.8%，换算为7年的寿命损失。与美国普通人群相比BMT幸存者的预期寿命较短，可能是移植前治疗暴露、预处理治疗暴露以及移植后事件（如疾病复发、继发性恶性肿瘤、感染和其他疾病）的累积效应。

       在过去的几十年里移植策略不断发展，首要目标是改善疾病控制和延长生存期，而随着时间的推移，越来越多的老年患者和浆细胞病患者接受了BMT，并且外周血干细胞的使用也在增加；其他趋势在于，AML/MDS移植的患者数量在减少，TBI的使用也有所减少。

       将本研究结果置于上述变化的大背景下，可以观察到全因死亡率和复发相关死亡率的风险下降，以及预期寿命的改善。并且在因HL或浆细胞病接受移植的患者和未接受TBI预处理的患者中，远期死亡率的降低最明显；而非复发死亡率的下降仅限于HL患者。这些结果表明，移植临床实践的变化（减少TBI的使用）和疾病特异性治疗策略的改善（如浆细胞病的新治疗选择，HL的放疗剂量和总量减少），以及患者选择的变化都有助于降低远期死亡率。

参考文献

Smita Bhatia,et al.Trends in Late Mortality and Life Expectancy After Autologous Blood or Marrow Transplantation Over Three Decades: A BMTSS Report.J Clin Oncol . 2022 Mar 9;JCO2102372. doi: 10.1200/JCO.21.02372.