中国原创冷冻RDN器械FIM结果受国际同行高度评价

Some say the world will end in fire,

Some say in ice.

From what I’ve tasted of desire

I hold with those who favor fire.

But if it had to perish twice,

I think I know enough of hate

To say that for destruction ice

Is also great

And would suffice.

                     —Robert Frost

 导读 

复旦大学附属中山医院葛均波院士牵头康沣生物科技（上海）有限公司研发的肾动脉冷冻消融导管（CryoFocus）的FIM研究，证实了该系统在难治性高血压治疗中的安全性及有效性。这是一款由国人自主研发的专用于肾交感神经消融冷冻消融（Cryo-RDN）的深低温球囊导管，研究结果为众多高血压患者带来新的希望。

相关结果近日于JACC: Basic to Translational Science发表，杂志同期刊登哈佛医学院心脏科专家Deepak L. Bhatt教授的述评文章，对本研究进行了高度评价。

述评文章

Deepak L. Bhatt教授引用Robert Frost的诗歌《冰与火》作为述评开头，详细文章内容如下：

高血压在人群中患病率极高，也是影响后续心血管事件防控的重要变量。而在有效的降压药物治疗下，血压控制不达标仍是目前面临的重要问题。难治性高血压大大增加了心脏及其他靶器官的损伤风险，而肾动脉交感神消融（renal denervation, RDN）有望成为难治性高血压的治疗主力军。纵观RDN研究发展史，虽然早期RDN相关临床研究结果为大家带来巨大的希望，但是SYMPLICITY HTN-3关键性研究却没有在与接受假手术治疗的对照组比较中显现出降压优势。针对SYMPLICITY HTN-3得出的中性结果，学界给予了多种假定解释，包括术者经验差异、治疗方案设计以及RDN消融的不完全性等。在此基础上，先进导管的优化和治疗方法的改进推动了RDN领域的发展，后续在SPYRAL HTN-OFF MED（利用Symplicity Spyral多电极RDN消融系统对无药物治疗的高血压患者开展RDN治疗的全球临床研究）研究中RDN取得了积极结果，患者血压下降，人们重燃对RDN降压治疗的热情。而RDN研究曲折前行的经验也告诉我们，进步的空间总是有的。

以射频作为消融能量来源一直是RDN导管设计的主流，也在前期研究中证实了其对大动物神经纤维的有效消融和对患者的有效降压作用。尽管基于射频消融原理的RDN导管设计可能对降低血压有用。但也有报告称，在接受射频RDN后，有部分无反应患者未能实现血压降低。因此，目前学界正在积极探索其他射频消融之外的RDN方法，如超声消融也是RDN是一种可行的选择。

房颤消融的经验告诉我们，相较于射频这一热消融能量，术中深低温冷冻这一冷消融能量在保证房颤治疗有效性的同时，术中患者的痛感显著降低。但是采用深低温冷冻进行房颤消融的弊端在于，它会比射频消融更容易对临近神经造成损伤。而甲之砒霜，乙之蜜糖，冷消融带来的较大神经损伤却是在RDN治疗中我们一直想要追求的效果——按照常理推断，更为广泛的阻断肾动脉周围神经可能会更有利于实现血压的降低。基于此，以冷消融进行RDN（Cryo-RDN）治疗理念应运而生。动物研究的结果显示，Cryo-RDN能够在实现神经有效消融的同时，展现出内皮友好性，不造成血管损伤或血栓形成。而进一步概念验证研究则惊喜地发现，针对射频RDN后无反应的高血压患者使用房颤治疗的冷消融导管进行进一步Cryo-RDN，能够实现显著的血压降低。

但是从房颤消融导管到肾动脉专用Cryo-RDN导管，这一步的鸿沟难以逾越。由于Cryo-RDN对深低温的温度要求更为严格，众多制冷气体难以实现与硬件消融导管设备的匹配融合。葛均波院士带领其团队经过多年研发，最终完成了全球首款以液氮为能量来源的深低温Cryo-RDN球囊导管设计。并在早期的动物实验中，证实了该Cryo-RDN球囊导管原型设计的短期安全性，消融有效性。

在本期发表研究中，葛均波院士带领原班人马，在改良之前原创Cryo-RDN原型器械的基础上，对新一代可用于临床的Cryo-RDN球囊导管进行了概念验证研究。在这里，我们应该对作者们表示祝贺，不仅感谢他们为冷消融降压所提供的高质量数据支持，同时还十分敬佩他们为实现此目标而进行的Cryo-RDN器械创新。

在研究中，作者团队从临床前验证和临床探索两个层面评价了这款全新Cryo-RDN球囊导管的安全性和有效性。临床前动物研究的结果充分显示了该款导管的优势，在6个月的随访期内，消融范围能够持续覆盖＞80%的血管周长，并充分实现对周围神经的损伤。完全和持续的神经损伤对实现手术的降压有效性很重要，否则便可能会出现与SYMPLICITY HTN-3类似的无效消融结果。作为交感神经活性的常用指标，酪氨酸羟化酶染色水平在6个月时仍然很低，肾脏和系统循环中的去甲肾上腺素浓度维持低水平，提示Cryo-RDN实现的神经损伤也是持续的。同时，组织学评估没有发现对周围除神经外其他结构或器官变化。

随后团队开展了与此相关的临床研究对6名难治性高血压患者进行Cryo-RDN球囊导管治疗的效果评价。重要的是，团队自主设计的Cryo-RDN器械在首次概念验证中应用的十分顺利，达到了主要的安全终点，在临床上和血管造影上都没有不良事件报告。尽管患者数量相对较少，但在Cryo-RDN治疗后，患者的诊室血压和24小时动态血压逐渐降低直至手术后6个月。有趣的是，这种随着时间推移，SBP的持续改善与动物模型的组织学和生理学结果有很好的关联。期待未来这些临床结果能在有适当假手术对照的大型随机临床中得到重现。

尽管这是一项基于少数患者的概念验证研究，但透过研究结果了解其中机制和组织学发现是很有意义的。在针对射频消融的RDN动物模型进行分析时，发现最早在手术后5.5个月肾动脉周围神经可出现再生，并在术后11个月恢复对电刺激的正常反应。虽然无法同本研究的结果进行直接比较，但Cryo-RDN后的组织学发现术后6个月时无神经再生的结果让人思考是否在6个月时观察到的SBP进一步降低是否也是得益于神经组织的持续消融状态。从器械设计的角度来看，用特殊设计的球囊进行基于液氮的Cryo-RDN可能会更加贴合血管壁的走行，实现更彻底的神经消融和更少的神经再生。而这是否能转化为比射频RDN更持续和更显著降压效果还有待进一步观察。文中作者确实也提到，SBP的降低与其他开展临床研究的RDN消融器械研究中所看到的水平相当。

这项研究的重要性在于它在RDN的研究中引入了两个新的变量。首先，研究采用了与血管壁保持贴合一致的球囊导管，覆盖面广、神经损伤率高，有助于Cryo-RDN手术的快速开展和消融的高效实现。第二，使用深低温能量对神经进行冷消融或许比射频热消融更为有效，但只有时间和数据才能给我们答案。那么，在本研究取得的优异结果究竟是由于改进的球囊设计还是优选的全新能量类型？我们暂时不得而知。但是，正如前文提到的，使用房颤冷冻消融导管对射频RDN无反应的高血压患者进行进一步消融，能够有效实现血压的降低，这提示冷消融或许本来就是一种更为有效的消融选择，而结合球囊的设计可进一步发挥更好的协同降压效果。同样，大规模随机对照研究的开展可能会提供有利于Cryo-RDN的确切证据。未来，甚至需要对Cryo-RDN和射频RDN进行头对头的临床研究，对比两者有效性、安全性、成本效益等其他重要指标。

与Robert Frost笔下世界毁于火或冰的末日假设不同，在RDN的治疗中可能有多种能够实现消融的能量方式。对此，我们一定要以开放的态度，积极接纳每一个创新。

评论作者

Cryo-RDN的临床应用

经过近十年临床前研究和首次在体实验的经验积累和技术优化，复旦大学附属中山医院与2019年作为牵头单位，率领全国十余个医学中心同步启动了Cryo-RDN多中心随机研究，相关患者招募正在进行中。

Cryo-RDN临床入选标准

① 年龄≥18岁，且＜80岁，男女不限；

② 受试者首次就诊时，符合以下任1种情况：

降压药服用史≥3个月，按照方案规定的降压药物治疗至少28天（至少两种）后，诊室SBP≥140mmHg且诊室DBP≥90mmHg，同时24h-SBP≥135mmHg；

即可进入导药期

临床试验机构名单（新的中心进一步拓展中）

01 复旦大学附属中山医院（主办单位）

02 上海市第十人民医院

03 西安交通大学第一附属医院

04 广东省人民医院

05 太原市中心医院

06 哈尔滨医科大学附属第四医院

07 辽宁省人民医院

08 吉林大学第一医院

09 武汉亚洲心脏病医院

10 上海交通大学附属瑞金医院

临床试验主要研究者

葛均波院士

葛均波，心脏病学专家，中国科学院院士，教授、博士生导师；

复旦大学附属中山医院心内科主任，中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)院长，复旦大学生物医学研究院院长，上海市心血管病研究所所长。葛均波院士长期致力于推动我国重大心血管疾病诊疗技术革新和成果转化，创造了多个心脏病领域的“世界第一”和“中国第一”。先后以第一完成人获国家科技进步奖、国家技术发明奖等省部级以上科技奖励10余项，2021年5月入选上海市科技功臣奖名册。

临床试验助理研究者

沈雳教授

沈雳，复旦大学附属中山医院心内科主任医师，副教授，博士生导师

教育部心血管介入治疗技术与器械工程研究中心副主任，国家放射与治疗临床医学研究中心办公室主任。长期专注于冠心病介入治疗及其器械创新与转化。作为团队主要成员，研发完全可降解支架、Cryo-RDN、导管型FFR技术以及高分辨血管内超声（IVUS）等技术。2020年因在临床及转化方面的成绩，获得第三届“转化医学创新奖”。

临床试验项目联系人

复旦大学附属中山医院心内科 季萌博士 (邮箱: ji.meng@zs-hospital.sh.cn, TEL: 18317135262) 

复旦大学附属中山医院心内科 陈涵博士 (邮箱: hanchen19@fudan.edu.cn, TEL: 18217782036)

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本期策划：沈雳

本文作者：CCI

后期制作：汪蕊

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