【期刊导读】铁调素与聚乙二醇干扰素α治疗慢乙肝患者的疗效有关

编者按：铁调素 (Hepcidin) 是由肝脏产生的铁调节激素。在慢性丙型肝炎患者中，已有研究表明血清铁调素与聚乙二醇干扰素α（PEG IFN-α）的治疗疗效有关。然而，慢乙肝患者血清铁调素表达水平与干扰素α治疗疗效间的关系尚不清楚。

近期，安徽医科大学第二附属医院检验科王琴教授和安徽医科大学肝脏疾病研究所吕雄文教授团队在International Immunopharmacology上发表的一项研究显示：PEG IFN-α治疗早期血清铁调素水平越高，患者HBsAg和HBV DNA下降的可能性越大，提示PEG IFN-α治疗早期血清铁调素水平高对预测慢乙肝患者疗效有重要意义。

研究方法

纳入2020年1月至2021年6月在安徽医科大学第二附属医院接受PEG IFN-α治疗48周的慢乙肝患者。在治疗前和治疗期间采集受试者的血清样本。用ELISA法测定血清铁调素水平，用RT-PCR法检测铁调素基因表达水平的变化情况，用免疫荧光细胞染色检测铁调素蛋白表达情况。通过免疫印迹法分析抗病毒蛋白的诱导作用。通过受试者工作特征 (ROC) 曲线分析评估治疗过程中血清铁调素早期治疗变化的预测价值。

患者特征

研究共纳入47例慢乙肝患者，其中男性38例，女性9例，平均年龄37 ± 8岁 (范围：21-56岁)。PEG IFN-α治疗后，44.7%的患者HBV DNA降幅 > 1 log10 copies/mL。同时，40.4%的患者HBsAg降幅 > 1 log10 IU/mL。

慢乙肝患者临床特征aP＜0.05，bP<0.01，cP<0.0001

研究结果

1、PEG IFN-α治疗期间，HBsAg降幅 > 1 log10IU/mL患者的血清铁调素水平显著更高

分析了47例患者血清铁代谢指标与肝功能指标之间的关系，但两者间无显著相关性。值得注意的是，在PEG IFN-α治疗期间，血清铁调素水平显著升高。与HBsAg降幅 < 1 log10 IU/mL的患者相比，血清HBsAg降幅 > 1 log10IU/mL患者的血清铁调素水平显著更高 (P < 0.01)。与HBV DNA降幅 < 1 log10 copies/mL的患者相比，HBV DNA降幅 > 1 log10 copies/mL患者的血清铁调素水平更高，但没有统计学差异。这表明血清铁调素表达水平可能与PEG IFN-α治疗慢乙肝的疗效有关。

治疗期间血清铁调素水平的变化情况 **P<0.01

2、PEG IFN-α治疗早期铁调素水平的变化可以预测治疗疗效

采用ROC曲线分析来评估治疗早期(12周) 血清铁调素水平变化对预测慢乙肝患者PEG IFN-α治疗效果的价值。计算曲线下面积 (AUC)，得到铁调素的最佳cut-off值。对于预测HBsAg下降，铁调素水平的AUC为0.762。血清铁调素水平预测HBsAg下降的最佳cut-off值为239 pg/mL，灵敏度和特异性分别为72.73%和70.97%。对于预测HBV DNA下降，铁调素水平的AUC为0.639，最佳cut-off值为190.4 pg/mL，灵敏度和特异性分别为72.73%和61.11%。这些数据表明，PEG IFN-α治疗早期铁调素水平的变化可以预测治疗疗效。

慢乙肝患者血清铁调素水平变化的ROC曲线图

3、IFN-α可诱导铁调素的表达

为了进一步测定IFN-α作用下HepG2.2.15细胞铁调素的表达情况，研究还观察了使用IFN-α后HepG2.2.15细胞铁调素水平的变化。采用定量PCR方法检测铁调素基因 (HAMP) 表达，并采用免疫荧光法进一步验证铁调素蛋白在HepG2.2.15细胞中的表达变化。IFN-α作用48 h后HAMP的表达明显增强，而且呈剂量依赖性的增长。免疫荧光细胞染色证实了铁调素的表达。IFN-α (1000U) 处理HepG2.2.15细胞48 h后，经免疫染色发现，IFN-α处理组的铁调素阳性细胞数量明显多于对照组，证实IFN-α可诱导HepG2.2.15细胞中铁调素的表达。

不同剂量IFN-α处理后HepG2.2.15细胞HAMP基因的表达水平 *P<0.01，**P<0.005

免疫荧光法检测HepG2.2.15细胞中铁调素蛋白的表达水平

4、铁调素可增强IFN-α的抗病毒作用

IFN-α可以上调铁调素在体内和体外的表达。为了进一步证明铁调素对IFN-α抗病毒疗效的影响，研究还检测了抗病毒蛋白MxA、IRF9和pSTAT1的表达情况。免疫印迹测定结果显示，与IFN-α单独作用相比，IFN-α和铁调素共培养HepG2.2.15细胞后，MxA和IRF9蛋白的表达显著上调。但STAT1蛋白的表达无显著性差异。这些结果提示铁调素增强了IFN-α的抗病毒作用。

IFN-α单独或与铁调素共培养下，HepG2.2.15细胞中抗病毒蛋白的表达情况

肝霖君有话说

目前，基于PEG IFN-α的治疗是慢乙肝患者获得临床治愈的最佳策略，但通过个体化治疗方法可以进一步优化治疗结局，因此对于疗效预测指标的探索尤为重要。本研究表明PEG IFN-α治疗期间慢乙肝患者的铁调素表达显著增加，并且HBsAg降幅 > 1 log10 IU/mL患者的血清铁调素水平显著更高，PEG IFN-α治疗早期铁调素水平的变化可以预测治疗疗效。对于PEG IFN-α治疗慢乙肝患者机制和预测指标的研究越来越多，但是此过程涉及复杂的免疫细胞调控，仍然需要深入探索，以进一步帮助临床治愈率的提升。

参考文献：Jia J, Zhang Y, Zhang H, et al. Hepcidin expression levels involve efficacy of pegylated interferon-alpha treatment in hepatitis B-infected liver[J]. Int Immunopharmacol, 2022, 107: 108641.

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