EHA官方期刊:奥妥珠和利妥昔单抗在初治边缘区淋巴瘤疗效无差异

GALLIUM   边缘区淋巴瘤  

边缘区淋巴瘤(MZL)包括一组不同的B细胞恶性肿瘤，约占所有非霍奇金淋巴瘤(NHL)的8%。根据分子特征和受累部位将MZL分为3个亚型：结外MZL（也称为MALT淋巴瘤）、脾MZL和淋巴结MZL。有症状症状边缘区淋巴瘤的一线治疗因亚型和基础病因而异，但通常为抗CD20抗体利妥昔单抗(R)单药或联合化疗，联合化疗方案包括来那度胺+利妥昔单抗、R-CVP、R-CHOP等。

奥妥珠单抗（G）的III期GALLIUM研究中，评估了G加化疗后G维持与R化疗后R维持相比的疗效和安全性。GALLIUM研究共纳入了1401例患者，其中1202例为既往未经治疗的滤泡性淋巴瘤和199例为既往未经治疗的MZL患者。整体结果为阳性，含奥妥珠单抗方案在PFS显著优于含利妥昔单抗方案。

那么含奥妥珠单抗方案在边缘区淋巴瘤的疗效如何？

GALLIUM研究还进行了一项探索性分析，在初治MZL患者中对比了先G化疗后G维持治疗与先R化疗后R维持治疗的疗效和安全性，文章近期发表于EHA的官方期刊HemaSphere。

先简单回顾一下GALLIUM研究。它入组了1202例既往未经治疗的FL患者和最多200例MZL患者。将MZL患者与FL患者以1:1的比例分别随机分配至诱导治疗组，包括G（1000 mg，第1周期D1、8和15天，后续周期D1），或R（每个周期D1 375 mg/m2）联合化疗，根据化疗方案治疗6或8个周期。由研究者为每例患者单独选择化疗方案，包括CHOP（每3周一次，共6个周期）、CVP（每3周一次，共8个周期）或苯达莫司汀（每4周一次，共6个周期）。诱导结束(EOI)时达到CR或PR的患者继续接受G或R维持治疗，每2个月一次，持续2年或直至疾病进展(PD)。

MZL患者的探索性临床终点：研究者评估的PFS、 OS、TTNT、EOI时的ORR和CR率、安全性；还按MZL亚型和化疗组探索了研究者评估的PFS。

研究结果

mITT人群共纳入195例患者，其中G组99例，R组96例。两组均有88例患者完成诱导治疗和57例患者完成维持治疗。总体而言，18例患者在诱导期退出研究（G化疗组n = 11，R化疗组n = 7），53例患者在维持期退出研究治疗（G化疗组n = 27，R化疗组n = 26）；最常见的退出原因为不良事件。

研究组和化疗方案之间的基线特征大部分比较平衡（表1）。mITT人群中患者的中位年龄为63.0岁，50.3%的患者为男性。各化疗方案患者分布在治疗组间也相似，G-chemo和R-chemo组中，化疗方案比例分别为73.7%和68.8%（benda）、14.1%和18.8%（CHOP）、12.1%和12.5%（CVP）。

疗效

中位随访59.3个月，G化疗组与R化疗组的PFS无显著差异（4年PFS率：分别为72.6%和64.1%；HR= 0.79；95%CI，0.47-1.31；P = 0.35；表2；图1）。

此外，对于按MZL亚型划分的PFS，同样未观察到亚型之间存在差异。对于接受G化疗的患者，4年PFS率为：67.0%（脾）、75.6%（淋巴结）和76.1%（结外）；对于接受R化疗的患者，4年PFS率为：70.7%（脾）、67.5%（淋巴结）和55.4%（结外）。

同样，未观察到各亚组间的PFS存在差异（4年PFS率：苯达莫斯汀，70.1%；CHOP，63.0%；CVP，62.4%）。

除了PFS，治疗组之间的4年OS率也相似（G化疗组：81.8%和R化疗组：78.1%）。总体而言，G化疗有19例(19.2%)患者和R化疗组有22例(22.9%)患者在试验期间死亡（HR=0.82；95%CI，0.44-1.51；P = 0.52；表2；图2）。

G-化疗的4年TTNT率略高于R-化疗（分别为74.8%和68.6%）。总体而言，G化疗组26例患者(26.3%)和R化疗组32例患者(33.3%)接受了后续抗淋巴瘤治疗（HR=0.75；95%CI，0.45-1.27；P = 0.29；表2；图2）。

安全性

安全性分析集包括G-chemo组101例患者和R-chemo组93例患者（表3）。由于AE事件数量较少，并且研究没有足够的安全性效力，因此无法对治疗组之间的AE（尤其是5级AE）差异进行统计分析。

总体而言，两个治疗组的所有患者均发生至少1例AE。G化疗组3-5级AE的发生率(86.1%)高于R化疗组(77.4%)。G化疗组最常见的3-5级AE为中性粒细胞减少(49.5%)、血小板减少(11.9%)和肺炎(10.9%)，R化疗组最常见的3-5级AE为中性粒细胞减少(38.7%)、输注相关反应(11.8%)和发热性中性粒细胞减少(9.7%)。

G化疗组的5级（致死性）AE更常见（14.9%；包括以下各一例：心力衰竭、一般身体健康状况恶化、中性粒细胞减少性脓毒症、肺炎、慢性阻塞性气道疾病的感染恶化、下呼吸道感染、肺部感染、真菌性肺炎、脓毒症、胃癌、肺腺癌、食管癌、急性呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺疾病、呼吸困难）与R化疗组（9.7%；以下各一例：自身免疫性溶血性贫血、中性粒细胞减少性脓毒症、肺炎、胆管癌、胰腺导管腺癌、肺恶性肿瘤、非小细胞肺癌、脑血管意外、肺气肿）相比；但总体而言，G化疗组全因死亡的人数低于R化疗组(19.2% vs 22.9%)。感染(n = 7)；呼吸、胸腔和纵隔疾病(n = 3)；和继发性恶性肿瘤(n = 3)是G-chemo组最常见的致死性AE；R-chemo组中最常见的致死性AE则为继发性恶性肿瘤(n = 4)和感染(n = 2)。

两组中的一些致死性感染事件甚至发生在治疗中止后很长时间（G化疗组：中性粒细胞减少性败血症，D1333[约3.6年]和R-化疗组：肺炎，D1155[约3.2年]）。此外在G化疗组中，40.0%发生致死性AE的患者Charlson合并症指数评分为1-2，而R化疗组为22.2%。

G化疗组的严重不良事件发生率(66.3%)高于R化疗组(51.6%)。G化疗最常见的SAE为发热和肺炎（分别为18.8%和12.9%），而R化疗组为发热和输液反应（均为7.5%）。无论化疗方案如何，与接受R-化疗的患者相比，接受G-化疗的患者发生的3-5级AE和SAE均更多。

特别关注的AE在G化疗组中的发生率也高于R化疗组（分别为85.1%和74.2%），第二肿瘤的组间发生率较均衡（分别为12.9%和11.8%）。

G化疗组和R化疗组因AE而中止治疗的患者人数相似（分别为25.7%和20.4%）。总体而言，G化疗组和R化疗组导致治疗中止的最常见AE均为中性粒细胞减少（分别为6.9%和3.2%）。并且中性粒细胞减少是所有化疗组中最常见的3-5级AE，G组的发生率高于R组（G-benda，45.9%；R-benda，34.9%；G-CHOP，64.3%；R-CHOP，55.6%；G-CVP，58.3%；R-CVP，36.4%；增刊1）。与其他化疗相比，G-benda组（13例患者[17.6%]）和R-benda组（6例患者[9.5%]）的致死性AE更常见。

在维持阶段，G化疗组96.5%的患者和R化疗组95.1%的患者发生任何等级AE；其中分别有40.7%和45.7%的患者发生了3-5级AE，其中两组中最常见的是中性粒细胞减少（G化疗组14.0%；R化疗组18.5%）。每组各4例患者（G化疗组4.7%；R化疗组4.9%）发生致死性AE。

总体而言，G化疗组50.5%的患者和R化疗组46.9%的患者接受了预防性粒细胞集落刺激因子治疗。

讨论

本研究是对比2种抗CD20单克隆抗体用于既往未经治疗的MZL患者免疫化疗的最大样本量研究。

总体而言，该研究针对MZL患者的中位随访时间为59.3个月，在G化疗组和R化疗组之间未观察到PFS存在显著差异，且其他终点（OS和TTNT）也未观察到两组之间存在临床相关差异。

安全性方面，GALLIUM研究MZL患者的两个治疗组中3-5级AE、致死性AE和SAE的发生率均较高，且与R化疗相比，G化疗的患者发生率更高（3-5级AE，86.1% vs 77.4%；致死性AE，14.9% vs 9.7%；SAE，66.3% vs 51.6%）。尽管本分析中致死性AE的发生率较高，但原因可能在于进行了广泛和长期的随访，例如一些致死性AE发生在研究药物末次给药后很长时间，1例病例发生在D2254（约6.2年）。

总之，本项在既往未经治疗（或局部治疗的有症状）的MZL患者中开展的大型、随机临床研究，未显示治疗组之间的PFS存在差异，与既往在MZL患者中评估免疫化疗的试验相比，G化疗组和R化疗组的3-5级AE发生率均较高，且G化疗的耐受性低于R化疗。基于这些结果，作者不建议将G-化疗作为MZL患者的一线治疗；对于该患者人群，应将R单药一线治疗视为一种侵袭性较小的治疗选择。

目前，R化疗仍然是有症状MZL一线治疗的标准；而苯达莫斯汀作为化疗骨干应慎用，尤其是在老年或虚弱患者中，尤其是在新冠期间，并且老年或虚弱患者建议进行抗菌和抗病毒预防。

参考文献

Michael Herold,et al.Immunochemotherapy and Maintenance With Obinutuzumab or Rituximab in Patients With Previously Untreated Marginal Zone Lymphoma in the Randomized GALLIUM Trial.Hemasphere . 2022 Feb 24;6(3):e699. doi: 10.1097/HS9.0000000000000699.

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