ASCO-GU 2022 局限性前列腺癌相关内容报道

编者按

2022年ASCO-GU 如期举行，报道了最新泌尿系统肿瘤的诊断和治疗的进展，北京泌尿外科青年医师沙龙对会议内容进行跟踪报道，根据不同肿瘤分成不同板块，专栏小组对局限性前列腺癌相关内容进行整理，报道如下。

作者：毕海、张洪宪、吕香君、高宇、吴沛珊、赵玲娜、朱一辰、佟鑫、黄庆波

点评：徐涛教授 北京大学人民医院

一、 局限性前列腺癌诊断相关进展  

1.1 天冬氨酰β-羟化酶(AABH)可以作为前列腺癌诊断的新型血清标志物

前列腺癌是欧美国家男性最高发的恶性肿瘤，50岁以后前列腺癌的发生率明显提高。前列腺特异性抗原(PSA)是筛查前列腺癌的重要生物标志物，但是这个指标受到包括：前列腺增生、前列腺炎及前列腺操作等相关因素影响，无法有效预测前列腺癌的发生。AABH是一种高度保守的脱氧酶，参与一系列癌症相关通路，并调节恶性肿瘤细胞的侵袭及转移。加拿大安大略省Moshiri M团队纳入了263名前列腺癌患者和73名正常50岁以上男性，AABH的敏感性和特异性分别为97.5%和96%。而且AABH敏感性与PSA水平无关。因此，AABH可作为PSA筛查的一个有力协助手段，帮助提高患者前列腺癌诊断的灵敏度，避免不必要的前列腺穿刺活检技术。

1.2 前列腺癌人工智能辅助预测模型

(1) 基于数字病理组织信息的AI模型在局限性前列腺癌中的预后预测价值

局限性前列腺癌的预后判定目前依赖于PSA、直肠指诊情况、穿刺病理Gleason评分、组织芯片等，目前缺乏较好的预后预测工具。加州大学旧金山分校Esteva A团队将数字病理切片与临床数据结合，制作了多模态人工智能(MMAI)工具，用于预测患者的生化复发、远处转移、前列腺癌特异性生存以及总生存等因素。作者纳入了RTOG 9202，9408，9413，9910和0126五个三期局限性前列腺癌放疗的临床试验数据，共16204张切片。通过与NCCN模型（PSA、T分期和Gleason评分）相比，MMAI模型在5年远处转移、5年生化复发、10年疾病特异性生存和10年总生存方面具有更优秀的预测能力。

(2) 基于数字病理组织信息的AI模型在预测局限性前列腺癌远处转移及ADT治疗获益的评价能力

中高危局限性前列腺癌患者接受放疗（RT）后，ADT治疗是目前的标准治疗方法。对于是否采用ADT治疗以及ADT治疗的使用时长，目前尚无可靠的预测性生物标志物用于指导临床应用。加州大学旧金山分校Spratt DE团队采用RTOG 9202，9413，9910和0126四项III期临床试验共计3935例患者进行模型训练，以临床数据和数字病理切片为学习样本，以远处转移为研究终点，获得基于AI模型的生物标志物阳性及阴性分类标准。模型确定后，以RTOG 9408研究为验证组，对RT治疗联合或不联合4个月的ADT治疗进行疗效评估。结果显示，基于AI模型的预测结果，放疗后仅有37%的患者会从ADT辅助治疗中获益，被确定为生物标志物阳性人群，此人群放疗后转移发生率明显高于阴性人群，并可以从放疗后4个月的ADT治疗中获益。研究成功建立了基于数字病理切片的AI学习模型，并为放疗后是否行ADT辅助治疗提供了很好的预测标准，可实现个体化治疗目的。

二、前列腺癌主动监测相关进展   

2.1 前列腺癌主动监测过程中病理升级的危险因素分析

主动监测(AS)是低危前列腺癌的标准治疗方法，通常包括每年一次的PSA检测以及每1-3年一次的前列腺穿刺活检。然而，在随访过程中存在病理升级风险，需要我们细心筛选患者。克利夫兰医学中心Zhu D团队回顾分析该中心2005-2019年197名进行AS治疗的低危前列腺癌患者，平均随访12个月，有64名(32.5%)患者出现了病理升级，预估2年的无病理升级发生率为59.3%。结果显示，诊断时PSA水平较高是病理升级的独立危险因素（6.0 ng/ml vs. 4.7 ng/ml），非西班牙裔黑人也有病理升级的趋势，但无显著统计学差异。研究认为，AS期间病理升级的发生率并不是很高，诊断时较高的PSA和非西班牙裔黑人需要增加AS频率，及时发现病理升级的危险。

三、局限性前列腺癌的手术治疗进展

3.1 机器人前列腺根治性切除的一日手术是安全可行的

加拿大麦克马斯特大学泌尿外科对机器人前列腺根治性切除术的一日手术（SDD）进行了系统回顾和Meta分析。共纳入14项研究（8篇前瞻和6篇回顾性分析），共包括3795名患者，包括2348名常规住院手术病人及1447名一日手术病人。分析结果发现对于常规住院手术及一日手术病人，在术后3级以上并发症发生率、术后90天随访及非预期返院治疗方案，两组没有统计学差异。而一日手术平均节约医疗支出367-2109美金，患者总体满意率87.5-100%。机器人前列腺切除的一日手术是灵活且安全的。由于其节约了大量的医疗成本和临床资源，可能成为未来标准的手术及护理模式并造福更多的病患。

3.2 淋巴结清扫数量对于前列腺根治性切除术后预后的影响尚不明确

针对Fossati et al在2018报道的前列腺根治性切除术中淋巴结清扫数量越多与患者术后PSA升高并进行挽救性放疗相关的结论，一项多中心随机对照研究NRG/RTOG 9601对1998-2003年期间行前列腺根治性切除术并因为PSA升高而进行放疗或放疗加内分泌治疗的pT2/T3的前列腺癌患者进行分析。并没有发现淋巴结清扫数量与前列腺根治性切除术后预后有相关性，因此对于pT2/T3的前列腺癌患者扩大淋巴结清扫的益处尚不明确。

四、局限性前列腺癌的放射治疗进展

4.1 早期开始挽救性放疗（PSA≤0.5ng/ml）能够增加前列腺切除术后生化复发的无转移和无复发生存期

挽救性放射治疗是一种公认的治疗根治性前列腺切除术后出现生化复发患者的治疗选择。然而，考虑到前列腺切除术后生化复发前列腺癌的长期自然史，早期挽救性干预与初始预期治疗的价值仍然存在争议。霍普金斯医学院综合癌症中心的一项研究关于早期挽救性放疗（从PSA0.2-0.5ng/ml开始）对临床局限性前列腺癌在前列腺切除术后接受挽救性放疗的患者无转移生存期的影响。结果显示较低PSA水平的早期挽救是生化无复发生存期和无转移生存期改善的最显著预测因素，相反，淋巴结受累率是更严重的无转移生存期的一个显著预测因素。独立于病理特征和ADT的使用，前列腺切除术后生化复发后早期开始挽救性放疗（PSA≤0.5ng/ml）与无转移和无复发生存率增加相关。

4.2 M2巨噬细胞的增加可能提高放疗和免疫治疗联合治疗疗效的一个治疗靶点

近距离放射治疗在前列腺肿瘤内提供高剂量的低分割放疗(RT)。虽然辐射已被证明显示出免疫调节作用，但放射和免疫治疗联合治疗前列腺癌的成功是有限的。M2巨噬细胞可以促进免疫抑制肿瘤环境，加州大学洛杉矶分校的一项研究发现低分级放疗增加了前列腺癌中免疫抑制的M2巨噬细胞的数量，这可能是提高放疗和免疫治疗联合治疗疗效的一个治疗靶点。

五、局限性前列腺癌的药物治疗进展 局限性前列腺癌的药物治疗研究并不多见，主要集中在局部高危前列腺癌的新辅助/辅助治疗方面。    

在辅助治疗方面，来自英国和瑞士的研究团队对STAMPEDE研究的最新数据进行了结果更新，该研究对两项基于STAMPEDE研究方案的III期临床研究最新数据进行了分析，主要比较高危局限性前列腺癌患者在接受根治性治疗后，接受标准治疗（ADT）或者联合治疗（ADT+阿比特龙+/-恩杂鲁胺）的辅助治疗的效果。接受联合治疗组，无转移生存率显著高于接受标准治疗组，这与2019年公布的STAMPEDE研究结论类似，但是联合治疗组中，是否联用恩杂鲁胺并不会提高效果，但会带来明显的副作用。详细研究结果已经发表在2022年1月出版的Lancet上（PMID: 34953525）。

来自加拿大的研究小组报告的ACDC-RP研究试图讨论ADT+阿比特龙联合或者不联合卡巴他赛(Cabazitaxel)对于局部高危前列腺癌新辅助治疗的效果。这是一项临床II期随机对照研究，共入组77例，受试者被随机分在（1）ADT+阿比特龙组以及（2）ADT+阿比特龙联合卡巴他赛组，在接受根治性前列腺切除术前进行为期24周的新辅助治疗，最终比较两组患者全切术后前列腺标本的病理完全缓解（CR）或者微小残留病灶（MRD）率的差异。最终共有70例完成研究，平均约45%的患者术后病理可以达到CR或MRD，但是两组间并无显著性差异。因此与单纯ADT+阿比特龙相比，联合卡巴他赛的新辅助治疗并不能降低局部高危前列腺癌患者的病理缓解率。该研究的主要终点失败，后续方向主要是通过基因层面寻找可以预测新辅助治疗有效性的标志物。

除了上述已经有结论的临床研究之外，这次大会还报告了一系列已经启动的针对局部高危前列腺癌新辅助治疗的前瞻性临床研究，可以看出研究者对于新辅助治疗重要性的认识在逐步提高。和既往前列腺癌新辅助治疗研究的区别在于，如今研究主要聚焦于新一代雄激素受体抑制剂（恩杂鲁胺、阿帕他胺等）以及高危患者，同时更注重对于患者获益的系统性评估。主要相关研究介绍如下：

PROTEUS 研究：这是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心III期临床试验，对比局部或局部晚期的高危前列腺癌患者在根治性前列腺切除术+盆腔淋巴结清扫术围手术其应用阿帕他胺(APA)+ADT vs安慰剂+ADT的疗效，主要研究终点是根治术后病理完全缓解率(pCR)率和长期随访中患者的无转移生存率(MFS)，目前该研究已经启动，计划全球招募2000名患者。

David James等报告了一项单臂、I/II期临床试验，旨在了解新辅助ADT+达洛鲁胺(darolutamide)+ipatasertib用于局部高危前列腺癌患者的疗效。该研究计划分两个阶段，第一阶段计划招募不超过20名CRPC患者使用ipatasertib与达洛鲁胺，主要目标为确定ipatasertib的剂量。第二阶段计划招募20名高危局限性前列腺癌患者，患者接受长达24周的达洛鲁胺600mg bid、ipatasertib联合ADT新辅助治疗，主要终点为根治术后的病理完全缓解率，次要终点是治疗安全性及2年无生化复发生存率，第一阶段已经从2021年9月开始。与之类似的还有ADT+达洛鲁胺联合abemaciclib的单臂I/II期临床试验。

纵观2022年的ASCO-GU围绕局限性中高危前列腺癌如何通过新的分子标志物进行早期诊断，通过人工智能预测肿瘤的复发和进展，根治性手术和放疗的选择以及新型新辅助和辅助治疗的最新研究进展进行了报道，特别是多项多中心临床结果的报道对我们临床实践具有很强的指导作用。北京泌尿外科青年医师沙龙将每年进行跟踪报道，为广大同行提供最新的研究进展，欢迎参与交流讨论，共同促进我国泌尿外科的整体诊治水平。

专家评述 

北京大学人民医院 徐涛教授

徐涛 教授  医学博士、主任医师、教授（二级）、博士生导师，北京大学人民医院泌尿外科主任。     

作为课题负责人主持二十余项国家及省部级基金。   在SCI期刊和国家统计源杂志发表论文200余篇。   研究结果多次被AUA、WTC、ICS等国际学术年会选定为会议发言。   北京医学会泌尿外科分会副主任委员，中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员，中国医师协会泌尿外科医师分会委员，中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会委员，《Current Opinion in Urology（中文版）》副主编，《BJUI》中文版副主编，《中华泌尿外科杂志》、《临床泌尿外科杂志》、《现代泌尿外科杂志》、《中国内镜杂志》、《协和医学杂志》、《中华腔镜泌尿外科杂志（电子版）》等编委。     

本年度的ASCO GU会议对于局限性前列腺癌的研究涉及筛查、诊断、治疗等临床治疗的各个阶段的内容。     

人类天冬氨酰β- 羟化酶（AABH）是一种高度保守的脱氧酶，在细胞生长、分化及运动中发挥重要作用。既往研究发现，AABH在大多数正常组织中相对低表达或不表达，而在肝癌、胆管癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌及神经系统肿瘤组织中过表达，与肿瘤的多种生物学行为有关，是肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭的重要调节因子，在细胞凋亡、免疫介导抗肿瘤方面发挥着重要作用。而在泌尿生殖系统中，AABH的研究相对较少。此次大会，来自加拿大的Moshiri M 团队汇报了AABH在前列腺癌诊断中的效能， 不但具有较高的敏感性和特异性，而且敏感性与PSA水平无关。因此，AABH有希望成为 PSA筛查的一个有力协助手段，避免不必要的前列腺穿刺活检。     

既往对于前列腺癌的治疗获益与患者预后的评估尚无准确可靠的生物标志物，大多数前列腺癌研究中的病理资料特征基于病理科医师在显微镜下对组织切片的人工阅片分析，耗时耗力，挖掘变量特征较少，且诊断准确性与病理医师的经验直接相关，存在一定主观性。随着数字病理和人工智能（AI）技术的兴起和发展，利用机器视觉对图像进行自动识别与分析成为近年国内外学者关注的热点，并在医学领域对组织细胞图像自动分析的研究中取得了重要进展。本次ASCO GU会议上，两项研究依托AI，针对局限性前列腺癌生物标志物的探索展开了讨论。加州大学旧金山分校Esteva A团队制作了多模态人工智能(MMAI)工具，用于预测患者的生化复发、远处转移、前列腺癌特异性生存以及总生存等因素。加州大学旧金山分校Spratt DE团队利用一种基于AI的新型数字病理学平台预测中危局限性前列腺癌中内分泌治疗（ADT）联合放疗（RT）治疗的获益,这种基于AI的预测性生物标志物表明，NRG/RTOG 9408研究中大部分RT治疗后的患者不需要ADT治疗，并避免ADT治疗相关的治疗费用和副作用。该AI模型亦有助于前列腺癌患者的个体化管理。  前列腺系统穿刺活检是诊断前列腺癌最可靠的检查，穿刺病理结果对于临床医师对前列腺癌治疗方案的选择有十分重要的意义。既往较多研究发现低危前列腺癌根治术后病理Gleason评分存在升级的现象。而在主动监测（AS）的患者人群中，相关研究还较少。克利夫兰医学中心Zhu D团队回顾分析该中心197名进行AS治疗的低危前列腺癌患者，平均随访12个月，有64名(32.5%)患者出现了病理升级，分析显示，诊断时PSA水平较高是病理升级的独立危险因素。因此，对于有高危因素存在的进行AS的前列腺癌患者，应该增加AS频率，不能忽视病理升级的风险，必要时应将AS调整为进一步治疗干预。     

日间手术是指需要住院实施手术的患者于当日来院手术，术后经恢复室观察，若病情稳定24h内出院的手术。本次大会上，加拿大麦克马斯特大学泌尿外科专家汇报了一项关于日间手术行机器人前列腺根治性切除可行性的Meta分析。研究者认为由于其节约了大量的医疗成本和临床资源，可能成为未来标准的手术及护理模式并造福更多的病患。日间手术的优点显而易见：缩短了住院等候时间和治疗时间；医院获得性感染的机会减少；降低了医疗费用。该模式可有效地提高医院床位的使用率和周转率，极大地缓解了医疗压力。然而，日间手术虽然已有 100 多年历史，但是各个国家甚至地区关于日间手术的定义及标准仍不完全一致。日间手术模式也仅是在近二三十年才在我国较为快速地发展。当前，在国内泌尿外科领域，日间手术可囊括前列腺穿刺，输尿管镜碎石及肾囊肿去顶术等较为成熟的术式，疗效及安全性确切。然而，综合本国实际情况，机器人辅助前列腺根治性切除对医疗设备、术者技术、麻醉技术及术后护理等均有较为严格的要求，将该术式纳入日间手术范围，仍任重道远。     

盆腔淋巴结清扫术(PLND)是诊断淋巴结转移最准确的方法。既往研究表明，扩大盆腔淋巴结清扫术（e PLND）除了可以改善淋巴结阳性前列腺癌患者的生存率，还可以改善淋巴结阴性患者的疾病控制情况。尽管EAU也推荐前列腺根治手术中行e PLND。但是，PLND范围越大，手术操作时间越长，导致围手术期并发症的风险可能更高。同时e PLND是否能清除更多的淋巴结同时不造成更多的手术并发症，以及是否能改善预后仍存在争议。近年来，一些研究提示在对前列腺癌患者行根治性前列腺切除术时，PLND的使用率和范围都在降低。这或许与缺少足够的前瞻性高质量研究证据有关。多中心随机对照研究对1998-2003年期间行前列腺根治性切除术并因为PSA升高而进行放疗或放疗加内分泌治疗的pT2/T3的前列腺癌患者进行分析，并没有发现淋巴结清扫数量与前列腺根治性切除术后预后有相关性，因此对于pT2/T3的前列腺癌患者扩大淋巴结清扫的益处尚不明确。  目前，根治性前列腺切除（RP）术后放疗的最佳时机仍不清楚。先前有前瞻性随机临床试验表明，辅助放疗会降低某些患者（手术切缘阳性、病理性T分期为3期（pT3）、格里森评分8-10）的复发风险，但是这些试验受到晚期挽救性放疗或RP后不进行前列腺特异性抗原（PSA）监测的挑战。EAU年指南建议：（1）RP后6个月内生化复发风险增加的患者在泌尿功能恢复后对前列腺床进行辅助放疗。（2）针对生化复发进行早期挽救性放疗。既往一项随机对照3期临床试验（RADICALS-RT）也比较了RP术后辅助放疗vs观察等待联合挽救性放疗（PSA生化进展时进行）的有效性和安全性。霍普金斯医学院综合癌症中心的这项早期挽救性放疗研究初步结果显示，早期开始挽救性放疗（PSA≤0.5ng/ml）能够增加前列腺切除术后生化复发的无转移和无复发生存期。     

放疗是前列腺癌治疗的一种主要治疗方式。既往研究表明放疗在杀死肿瘤细胞的同时，还可以激活宿主的肿瘤免疫，改变宿主的肿瘤免疫微环境。然而，其具体机制缺乏深入研究。在免疫治疗时代，如果能寻找到有效的免疫靶点，无疑能给前列腺癌患者带来一个放疗联合免疫治疗的新疗法。今年大会上，加州大学洛杉矶分校的一项研究发现低分级放疗增加了前列腺癌中免疫抑制的M2巨噬细胞的数量，这可能是提高放疗和免疫治疗联合治疗疗效的一个治疗靶点。     

相对于其他阶段的前列腺癌，局限性前列腺癌的药物治疗研究并非热点。但仍有较多探索性研究报告，多为近年来的新型药物在局部高危前列腺癌的新辅助/辅助治疗方面等方面的应用。     

编辑：王靖

审核：王欣

终审：郭涛

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