Cancer Cell：揭示花生四烯酸和γ干扰素协同诱导肿瘤细胞铁死亡机制

       细胞因子是一类在体内充当信使分子的蛋白。在一项新的研究中，来自美国密歇根大学罗杰尔癌症中心的研究人员发现一种细胞因子和一种脂肪酸可以协同发挥作用，触发一种以前由合成分子研究确定的细胞死亡。他们开展细胞培养物体外实验和小鼠体内实验，了解到一种称为γ干扰素的T细胞细胞因子的释放与一种称为花生四烯酸的脂肪酸一起如何通过靶向ACSL4酶而导致一种叫做铁死亡（ferroptosis）的细胞死亡。相关研究结果近期发表在Cancer Cell期刊上，论文标题为“CD8+ T cells and fatty acids orchestrate tumor ferroptosis and immunity via ACSL4”。

       人们已经发现铁死亡发生在肿瘤细胞中，并在癌症免疫中起作用。了解铁死亡是如何发生的，可能打开使免疫疗法更有效的途径。

论文通讯作者、密歇根大学罗杰尔癌症中心癌症免疫学与免疫疗法卓越中心主任Weiping Zou博士说，“靶向ACSL4可能有助于理解和扩大可能的免疫疗法选择。”

       Zou解释说，这种天然机制始于激活的T细胞释放γ干扰素。Zou说，“众所周知，γ干扰素参与了抗肿瘤反应。但在这项新的研究中，我们确定了它的一种新的作用机制。”

图片来自Cancer Cell, 2022, doi:10.1016/j.ccell.2022.02.003。

       这项新的研究表明将γ干扰素与花生四烯酸（一种在肿瘤微环境中发现的脂肪酸）结合起来，可以激活ACSL4，改变肿瘤细胞的脂质模式，并天然地诱导肿瘤细胞铁死亡。Zou说，“ACSL4依赖性的肿瘤铁死亡是杀伤性T细胞的一种行动模式。靶向ACSL4使癌症对免疫疗法敏感。”

       Zou实验室是第一个确定铁死亡在癌症免疫和治疗中的作用的实验室，强调了靶向这一途径提高免疫检查点阻断免疫疗法对癌症患者有效性的可能性。虽然免疫疗法极大地改变了黑色素瘤、肺癌和其他类型癌症的治疗效果，但是这种疗法只对大约30%的癌症患者有效。

       这些新发现为铁死亡如何在癌症患者中发挥作用增加了更多知识，Zou希望这将促使进一步的研究。

       Zou说，“这项研究为我们提出了很多需要继续探索的问题，特别是围绕着细胞铁死亡的基本生物学特性，包括不同脂肪酸和膳食脂质的参与，免疫细胞在铁死亡中发挥的不同作用，以及如何靶向ACSL4和铁死亡途径。就目前而言，有许多未知数，但我们将继续在这个领域进行研究。”

参考资料： Peng Liao et al. CD8+ T cells and fatty acids orchestrate tumor ferroptosis and immunity via ACSL4. Cancer Cell, 2022, doi:10.1016/j.ccell.2022.02.003.