文献速递 | 急诊腹部手术中目标导向液体治疗:一项随机、多中心对照试验

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研究背景

急诊胃肠手术并发症

• 超过50%的患者在急诊胃肠手术后出现重大并发症；

• 急诊胃肠道手术后并发症或者死亡的风险较高，主要并发症发生率高达50%，总体上30天总死亡率约为14%；

• 肠穿孔或肠梗阻的病人通常会出现低血容量并伴有脱水和败血症。

液体治疗的局限性

• 传统开放性补液原则结合患者的血压、心率、尿量和中心静脉压等指标进行输液指导，易发生容量负荷过多、组织水肿等不良事件。

• 限制性液体治疗，则易出现循环血量不足、血流动力学不稳定、组织灌注差等情况，增加围手术期并发症的发生率，如心脏缺血和肾功能衰竭，并可能损害新构建的吻合口。

目标导向的液体治疗（GDT）

• 1973年，William C.Shoemaker发现危重病存活病例的心指数（ CI ）、氧运输量（ DO ）,明显高于死亡病例；

• 1988年，提出将CI和DO提至超常状态；

• 1995年Luciano Gattinoni最早提出了真正意义上的目标导向液体治疗；

• 2001年Emanuel Rivers重新定义早期目标导向液体治疗（ EGDT ）。

• 定义：应用容量反应性原理，在血流动力学监测下进行个体化液体治疗；

• 特点：个体化输液；

• 目的：氧供需平衡，使机体组织获得更好的灌注和氧供。

• 核心：维持氧供需平衡，维持组织灌注、保证器官功能。

• 术中个体化目标定向液体治疗(GDT)和零平衡治疗已显示可减少择期手术的术后并发症，但在紧急胃肠手术中的研究很少。

缺乏证据指导急诊手术液体疗法

• 在过去的十年中，尚没有随机临床试验提供高质量的证据来指导急诊手术的液体治疗。

• 本研究是首个研究术中以心搏量（SV）指导液体治疗对急诊胃肠道手术患者术后结局影响的随机试验，以期为围术期液体管理策略提供新思路。

研究目的

• 检验以下假设：在接受肠梗阻或消化道穿孔急诊手术的患者中，与标准的输液方案相比，心搏量（SV）指导下的静脉输液纠正低血容量和避免输液过量，可以减少术后并发症和死亡率。

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研究方法

 研究设计

• 该实验是一项随机、平行分组、多中心试验，在丹麦3个地区的5家医院进行；

• 该实验于2015年获得丹麦科学伦理委员会和丹麦数据保护署批准；

•  参与研究的受试者均获得书面知情同意；

• 临床试验注册:编号2015-000563-14；

术后资料收集

• 在术后阶段，所有登记患者每天由医生查房，以确保方案的遵守。数据收集在电子患者记录中，由丹麦个人登记号(CPR-det Centrale PersonRegister)确定，包括实验室检测、放射学结果、微生物学结果和其他临床结果。液体的电荷和体重被收集在纸质表格上。

• 所有患者在手术后的第一天将进行急性生理和慢性健康评估(APACHE II)评分，而入住重症监护病房的患者将每天进行SOFA评分。随访由当地调查员在术后30和90天通过电话采访或门诊访问进行。将数据转移到病例报告表的工作只由当地调查员和各医院的试验医生负责，以提高数据质量，并由项目负责人审查。

• 此外，主要结局的登记将由两个独立的、盲法的访问者完成，他们阅读所有参与患者的患者记录，盲法获取有关给定的液体疗法、体重的信息测量和分配。病例报告表格和病人记录将储存在霍尔贝克医院的一个安全的储物柜中。

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统计分析

统计方法：

• 使用RStudio(2019-07-05)进行分析。

• 所有检验均为双侧检验，在p＜0.05时考虑统计学意义

• 对所有数据进行正态性检验和正态方差检验，并适当使用参数或非参数检验。

• 二项式数据的分析采用Fisher精确检验。

• 连续数据分析采用t检验或U检验。

• Kaplan-Meier统计用于补充分析死亡率和住院时间。

定义：

• 用来检验一次随机实验的结果是否支持对于某个随机实验的假设。具体如下：随机事件发生的概率小于0.05则认定该事件为小概率事件。一般原则认为在某个假设前提下，一次随机实验的结果不会出现小概率事件。若一次随机实验的结果出现了小概率事件则认定该假设不被支持。

• 它基于超几何分布计算，分为两种，分别是单边检验（等同于超几何检验）和双边检验。

• 单边检验：先分别计算原表格(包括)以左的概率之和，以及表格(包括)以右的概率之和。一般情况下，取两者中的小值，即为单侧检验概率

• 双边检验：在所有表格中，将概率小于或等于原表的概率相加，得到双侧概率

适用范围：

• Fisher精确检验适用于样本量n＜40或者至少一个理论频数T＜1的情况

• 卡方检验适用于样本量n≥40，理论频数T＞5的情况

• 校正卡方实验适用于n≥40，至少一个理论频数1≤T＜5的情况

定义：

• 对于慢性病预后的评价，因为往往无法在短时间内判断预后，不宜采用治愈率、病死率等指标,而是需要对患者进行随访，分析一定时间后患者生存或死亡的情况，这样一种将事件的结果和出现这一结果所经历的时间结合起来分析的统计方法，我们称之为生存分析。

• Kaplan-Meier法简称K-M法，又称乘积极限法 ,是一种单因素生存分析。它可用于研究1个因素对于生存时间的影响，主要适用于针对未分组生存资料，估计患者生存率和绘制生存曲线。

• Kaplan-Meier曲线，以生存时间为横轴，生存率为纵轴，绘制而成的连续型的阶梯形曲线，用以说明生存时间与生存率之间的关系。

适用范围：

• 估计某研究因素不同水平的中位生存时间。

• 比较该研究因素不同水平的生存时间有无差异。

• 控制一分层因素后对研究因素不同水平的生存时间比较（此时将按分层因素的不同水平对研究因素对生存时间的影响分别进行分析）。

注意：在做单变量分析时，模型只描述了该单变量和生存之间的关系而忽略其他变量的影响；

只能针对分类变量（治疗A vs 治疗B，男 vs 女），不能分析连续变量对生存造成的影响

注意事项：

• 一般样本量越大，生存曲线越平滑，误差越小，也越容易做出统计学差异。

• 随访时间越长，越容易做出统计学差异。

• 生存曲线与X轴有交叉，并不意味着研究对象全部死亡（发生终点事件），也可能有部分受访者失访了。

• 在生存曲线的下方，最好能标识下每组的样本量和分组的依据，这些细节有助于增强论文的学术穿透力。

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研究结果

总结：

• 主要结局：与血压为导向（STD组）的液体方案相比，以心搏量为导向（GDT组）的液体方案在并发症和死亡率方面都没有相对优势；

• 次要结局：STD组的住院天数明显较低，在机械通气天数、重症监护天数或肾脏替代治疗天数方面，两组之间没有发现差异。

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讨论

局限性：

1. 充分的静脉输液治疗是挽救生命的措施，然而数据由不同病房的几位提供者提供，所以没有采用盲法。

2. 对主要结局指标设盲来避免偏倚，但是对患者档案的盲法评估可能会导致相关信息的丢失。

3. 试验中的死亡率可能受到选择偏倚的影响，因为它排除了病情严重而无法给予知情同意的患者。

4. 当地研究者不可能在一天中的任何时候都关注病人，从而导致不遵守方案、选择偏倚和纳入时间长的风险。

5. 本试验中的大多数患者 (65%) 均在白天 (07:00 AM-7:00 PM) 被纳入，这可能反映了选择偏倚或同样反映了这样一个事实，即在许多肠梗阻患者中，手术可以安全地推迟到白天时间。 

6. 调查液体治疗的试验数据收集困难，并且经历术前和术后液体数据缺失。

优点：

• 实验是多中心设置，增加了病人和治疗的异质性，从而提高了结果的普适性；

• 研究中主要结局指标设定是有意义的且容易收集，主要结局诊断标准明确，因此受主观判断的影响小。

开拓：

• 目标导向液体治疗或许确实有其优势，但是具体以哪个指标为导向，是否又便于数据的采集，未来仍需更多的探究和实践。

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