PROpel研究开启mCRPC一线靶向联合治疗时代

采 访 背 景

奥拉帕利自2009年以来，已10次登顶《新英格兰医学杂志》。在前列腺癌领域，奥拉帕利从开创精准治疗探索的篮子研究到凭借PROfound研究开启靶向治疗时代，再到2022 ASCO GU上公布PROpel研究结果，13年来，持续指引PARPi在前列腺癌领域的探索。

PROpel是首个成功确证PARP抑制剂与NHA靶向联合方案在mCRPC全人群（无论HRR突变状态）一线治疗获益的Ⅲ期研究。此研究的成功，标志着mCRPC治疗领域首个靶向联合治疗方案的诞生，具有划时代意义。

CCMTV特邀西安交通大学第一附属医院的李磊教授接受访谈，深入解读PROpel研究对于临床实践的指导意义，并展望mCRPC未来治疗格局变迁。

专家简介

李磊 教授

西安交通大学第一附属医院

主任医师，教授，博士生导师

国家杰出青年基金获得者

教育部青年长江学者

万人计划科技领军人才

陕西省五四青年获得者

陕西省医学会泌尿外科分会副主委

中华医学会泌尿外科学分会委员

先后主持和参与9项部级以上科研项目，其中主持5项国家自然科学基金，1项科技部“973”子课题、1项科技部“863”子课题项目，获得国家科技进步1等奖一项，陕西省科技进步2等奖一项。

先后在European Urology， Cell researh, Cancer Research，Oncogene，Carcinogensis，等国际著名期刊发表SCI收录72篇。

被国际、国内会议和研究团队邀请报告50余次，指导培养硕士和博士研究生20人。

微信视频预览查看

问：mCRPC一线治疗作为延长晚期患者生存的关键治疗窗口，目前存在哪些未满足临床需求？

李磊 教授：

转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的药物治疗手段主要包括两大类，即以传统内分泌治疗和新型内分泌治疗（NHA）为代表的阻断雄激素受体信号通路的药物和化疗药物。目前临床实践中，超过80%的mCRPC治疗以NHA为主，其治疗获益已不能完全满足临床需求，亟需新的有效治疗手段。

2020年，PROfound研究1公布阳性结果，为mCRPC二线治疗带来了与化疗和内分泌治疗作用机制完全不同的全新有效治疗选择，基于“合成致死”机制开启了前列腺癌精准靶向治疗时代。研究结果确证奥拉帕利单药治疗NHA经治且携带HRR突变的mCRPC患者，可显著延长患者rPFS，降低影像学进展或死亡风险51%。其中，BRCA突变人群获益最大，rPFS和OS相较于对照组分别延长6.8个月[9.79 vs 2.96，HR(95%CI) 0.22(0.15-0.32)]和5.7个月[20.1 vs 14.4，HR(95%CI) 0.63(0.42-0.95)]。

临床实践中，mCRPC患者多为老年人，体能状态相对较差。因此，在选择有效治疗手段时，患者的耐受性成为了非常重要的考量因素。真实世界研究显示，近半患者因各种原因无法接受二线及二线以上治疗，因此一线治疗是改善mCRPC生存的关键治疗窗口，甚至是部分mCRPC患者可以延长生存的唯一治疗窗口，亟需更有效的治疗选择以改善患者预后。临床研究PROfound证明，奥拉帕利能为患者带来更多生存获益，且不良反应较轻。同样，在临床实践中，奥拉帕利相比化疗，其血液学毒性等各方面不良反应都明显低于化疗，具有更好的耐受性。基于此，针对更广泛、更早线的患者探索奥拉帕利联合方案成为了临床研究和实践中关注的一个重点。

近年来，联合治疗通过不同作用机制药物之间的毒性谱差异，最大限度减少毒性重叠并利用协同作用机制最大限度提高疗效，已成为多种实体瘤治疗的主流策略和趋势。事实上，DNA损伤修复通路与雄激素受体（AR）信号通路之间可相互影响，同时抑制这两条通路具有潜在的“协同机制”。一方面，PARP酶除了参与DNA损伤修复过程之外，还可促进前列腺癌AR转录，抑制PARP活性可下调AR转录；另一方面，AR信号通路的抑制可抑制包括PARP酶在内的与DNA修复相关的蛋白表达，从而形成类似HRR突变的DNA损伤修复功能障碍2，3。Ⅱ期临床研究Study 084已在2018年完成了对上述协同机制的首次验证，为后续开展Ⅲ期确证性研究提供了坚实的循证依据。

在很多疾病治疗领域中，都会进行联合治疗。例如艾滋病中的“鸡尾酒”疗法，其实就是利用了多种药物的序贯、联合治疗。对于肿瘤治疗，近年来也已从单药治疗迈入联合治疗时代。奥拉帕利通过使DNA单链修复产生障碍，形成大量DNA片段，而这些DNA片段将成为肿瘤新抗原，进一步激活机体抗肿瘤免疫活性。基于此，奥拉帕利联合免疫等治疗，可产生协同作用，有望进一步提升治疗获益。

问：2022 ASCO GU上，首个成功确证PARPi联合新型内分泌治疗在无论HRR突变状态的全人群一线mCRPC治疗获益的Ⅲ期研究PROpel公布结果，您认为这将对mCRPC的一线治疗格局带来怎样的改变？

李磊 教授：

PROpel研究证实，奥拉帕利联合阿比特龙一线治疗mCRPC，无论患者是否携带HRR突变，均可显著改善rPFS。PROpel研究将奥拉帕利从二线治疗前移至一线治疗，为泌尿外科医生提供了新的武器。

前列腺癌是一个需要“内外兼修”的疾病，医生在深入了解发病机制和药物作用机制后，临床治疗将如虎添翼。在mCRPC治疗中，化疗的血液学毒性较为明显，单内分泌治疗和单奥拉帕利治疗的毒性明显弱于化疗。而奥拉帕利联合阿比特龙治疗，则可以在保证患者耐受性的同时，最大限度地提高治疗获益。PROpel研究已经证明奥拉帕利联合阿比特龙一线治疗的客观数据非常好，作为临床医生，也希望把最新、最先进的循证数据分享给患者，并推动临床应用发展，让患者可以坚定治疗信心抗击肿瘤。

PROpel研究为泌尿肿瘤医生带来的另一个启示就是PARPi的联合治疗策略探索。我们相信，未来PARPi还将有更多的联合用药探索，包括PARPi联合免疫，PARPi联合放疗再联合免疫治疗等等，有望持续为前列腺癌治疗带来新突破。

可以预见，随着大数据技术、测序技术、人工智能技术的发展以及中国前列腺癌整体诊疗水平的提升，前列腺癌的治疗模式将不断发生变化。对于不同Gleason评分、病理类型、疾病分期以及分子亚型的前列腺癌，将实现个体化的诊疗，不断为患者争取生存获益的最大化。

PROpel研究数据详解

PROpel是一项在mCRPC一线患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究。入组患者不考虑HRR突变状态。796例患者1:1随机分配至奥拉帕利联合阿比特龙治疗组(n = 399)或安慰剂联合阿比特龙治疗组(n = 397)。主要终点是研究者评估的rPFS，并探索包括总生存期(OS)在内的多个次要终点。为详细观察治疗方案在不同临床情况下的获益情况，PROpel研究以既往是否接受多西他赛治疗及远处转移部位（仅骨转移 vs 内脏转移 vs 其他）进行了分层。

PROpel研究设计

主要终点结果显示：无论HRR状态如何，与安慰剂联合治疗组相比，奥拉帕利联合治疗组一线治疗mCRPC显著延长了所有患者的rPFS（24.8个月vs 16.6个月；HR 0.66，95% CI 0.54-0.81；P < 0.0001），带来了额外8.2个月的rPFS获益，为后续治疗方案的制定赢得了宝贵时间。

PROpel研究：rPFS

亚组分析显示：奥拉帕利联合阿比特龙治疗在各亚组中均可改善rPFS，包括ct-DNA检测到和未检测到HRR突变的患者以及各种转移情况等。这表明奥拉帕利联合治疗方案的获益，不受HRR状态和转移程度的限制，可为mCRPC一线治疗带来全人群获益。

PROpel研究亚组分析

关键次要研究终点，至首次后续治疗时间（TFST）和至第二次无进展生存期或死亡时间（PFS2）显示:奥拉帕利联合治疗可显著延长TFST (25.0 vs 19.9个月，HR 0.74，95%CI 0.61-0.90；p=0.004)和PFS2(NR vs NR，HR 0.69，95%CI 0.51-0.94；p=0.0184)，实现长期生存获益，这为OS获益提供了有力的循证支撑。而OS数据也为此提供了相互验证，目前虽然OS数据目前尚未成熟（成熟度28.6%），但已显示出OS获益趋势(NR vs NR，HR 0.86，95%CI 0.66-1.12；p=0.29)。

客观缓解率（ORR）数据显示：奥拉帕利联合治疗组将ORR提高了超过10个百分点（58.4%vs 48.1）。这意味着，联合方案可更有效的克服阿比特龙一线治疗的原发耐药，扩大治疗获益人群。

安全性分析显示：两组患者最常报告的3级及以上不良事件均为贫血(15.1% vs 3.3%)；分别有13.8% vs 7.8%的患者因不良事件而停用奥拉帕利或安慰剂。两组中导致阿比特龙停药的不良事件发生率相似(8.5% vs 8.8%)。联合治疗相比单药使用未显示出新的安全信号，不良反应可管理可预期，且未导致患者生活质量下降，安全性良好且耐受性佳，绝大多数患者可接受治疗直至疾病进展。

总  结

基于PROpel研究结果，奥拉帕利联合阿比特龙成为了mCRPC首个靶向联合方案，也是首个PARPi全人群获益方案。奥拉帕利联合阿比特龙为泌尿外科医生在MDT治疗时代拓展能力边界提供了利器。相信随着我国泌尿外科整体诊疗水平的飞速提高，前列腺癌治疗将会不断迎来新的突破，为患者带来生命之光。

参考文献

1.  de Bono et al. NEJM. 2020;382:2091.

2.  Chua ML, et al. Clin Cancer Res. 2016 Jul 1;22(13):3124-6. 

3.  Schiewer MJ, et al. Cancer Discov. 2012 Dec;2(12):1134-49.

4.  Clarke N, et al. Lancet Oncol. 2018 Jul;19(7):975-986.