清华大学揭示乳腺癌免疫逃逸新机制，可作为潜在的免疫治疗靶点

乳腺癌的免疫治疗，尤其是以PD-1、PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI），做为近些年新起的一种治疗方式，在包括黑素瘤和肺癌等实体肿瘤患者中得到良好疗效，表明出极大的潜力。殊不知乳腺癌，特别是恶性的程度高的三阴性乳腺癌，ICI治疗的获益群体占有率却非常少，说明乳腺癌肿瘤微环境中存在其他免疫抑制分子，限制免疫治疗的疗效。探索乳腺癌产生免疫逃逸的新机制，将为大家了解乳腺癌对ICI的天然耐药，找寻新的治疗靶点，扩大获益群体有重要意义。

Jagged1是Notch通路中的主要配体，在30%左右的乳腺癌病人中高表达，与病患的不良愈后明显有关。但其在乳腺瘤产生中的功能及是否参加免疫逃逸并未有报道。北京清华大学医学院郑撼球团队与普林斯大学康毅滨（Yibin Kang）教授、复旦大学邵志敏、江一舟教授合作，确认了Jagged1参加肿瘤免疫微环境调整，从而协助乳腺癌的发生和迁移。该研究成果以"Tumor-derived Jagged1 promotes cancer progression through immune evasion"为题发发布在3月8号新一期《细胞报道》（Cell Reports）杂志上。

科学研究团队构建了组织特异的Jagged1过表达和敲减小鼠模型，并运用多种乳腺癌自发成瘤小鼠模型。Jagged1特异性过表达可以促进乳腺癌的生长，而Jagged1的敲除则促使小鼠肿瘤负担下降至野生型小鼠的1/10。同时，Jagged1也对乳腺癌的肺迁移尤为重要。Jagged1表达缺失后，肿瘤肺转移能力明显降低。运用单细胞测序技术分析肿瘤免疫微环境发现，Jagged1过表达的肿瘤组织中浸润了大量的巨噬细胞。同时，T细胞，尤其是CD8阳性的攻击性T细胞侵润则显著很少。通过一系列体内免疫细胞清除试验和体外细胞迁移、杀伤等试验，研究人员发现癌细胞上表述的Jagged1通过激活Notch信号通路，促进癌细胞表述和分泌细胞因子IL6以及WISP1，协助征募巨噬细胞。这种被肿瘤细胞“教育”后的巨噬细胞也分泌很多细胞因子和胞外蛋白，从而抑止攻击性T细胞增殖分化，并上调T细胞上免疫检查点受体——PD-1，最后协助癌细胞逃逸T细胞的杀伤，促进肿瘤生长。临床前小鼠治疗试验表明，联合运用Notch抑制剂与免疫检查点抑制剂（PD-1中和抗体）能明显提升抑止多种肿瘤模型生长，提示这可能是一种有价值的新型联合免疫疗法。

总的来说，该研究证实了Jagged1推动免疫逃逸驱动肿瘤生长，并可做为潜在的免疫治疗靶点，联合传统PD-1单抗等药物用以癌症治疗。研究团队长期专注于肿瘤微环境与耐药研究。之前发表的结果显示，Jagged1可促进乳腺癌骨转移和骨转移放化疗耐药。在骨微环境中，Jagged1主要介导骨转移癌细胞、破骨细胞和成骨细胞的互作(Sethi et al.,2011;Zheng et al.,2017)。而现阶段的论文表明，在原发灶中，Jagged1则调控癌细胞、巨噬细胞和T细胞的互作。因此，Jagged1可能属于一类罕见的致癌因子，其作用尽管在原发灶和迁移灶中同，但对肿瘤发生、发展、迁移和耐药都起着不可替代的作用。对于Jagged1，发展高效、特异的小分子制剂或单抗，并运用于现阶段ICI耐受的患者，可能得到意想不到的效果。

北京清华大学医学院郑撼球研究者为本文主要通讯作者（lead contact）。美国普林斯顿大学康毅滨教授及其复旦大学肿瘤医院邵志敏教授是这篇文章的共同通讯作者。北京清华大学联合中心2016级博士研究生孟晶晶为文中第一作者。此项目获得了国家科技部重点研发计划、国家自然科学基金委员会及其清华-北大生命联合中心的资助。

文章来源于搜狐号

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