基于证据的辩论：急性髓性白血病是否需要维持治疗？

正方观点：AML需要维持治疗

       在部分血液系统恶性肿瘤中（如急性淋巴细胞白血病和急性早幼粒细胞白血病），维持治疗是标准治疗方案的组成部分。但在急性髓系白血病中，除急性早幼粒细胞白血病外，由于缺乏可安全用于缓解期患者的相对无毒和方便的策略，维持治疗方案在临床试验之外并不常用。

       早期的维持研究中使用标准化疗药物或低剂量阿糖胞苷(LDAC)，但常因毒性作用或疗效不足而放弃。尽管这些研究改善了无复发生存期，却无法改善总生存期，部分原因是与传统细胞毒性药物相关的显著毒性。

       其他药物（如IL2）也被评估其募集宿主免疫系统以改善预后的潜力，但由于其耐受性较差而未成功。在一项随机研究中，盐酸组胺（histamine dihydrochloride）联合低剂量IL-2可改善无白血病生存期（风险比[HR]0.71[95%CI 0.54-0.92]；p = 0.01），从而在欧洲获批。

       后续随着低甲基化药物、地西他滨和阿扎胞苷的引入及其对髓系肿瘤的明显活性，临床试验评估了其在急性髓系白血病患者维持治疗中的潜在作用。例如，在一项地西他滨对比常规治疗（LDAC、继续化疗或支持治疗）的小型(n = 50)随机2期研究中，虽然患者数量有限无法证实总生存期方面优势，但能够证实MRD持续阳性与复发风险增加和总生存结局较差显著相关。

       在HOVON组的一项随机研究中，116例老年急性髓系白血病患者（年龄≥60岁）在初始标准细胞毒化疗后达到CR后，接受阿扎胞苷治疗1年或不接受进一步治疗。阿扎胞苷治疗可改善无病生存率（12个月时阿扎胞苷组为64%，对照组为42%；p = 0.04），但治疗组之间的总生存率无显著差异（12个月时阿扎胞苷组为84%，对照组为70%；p = 0.69）。

       总的来说，各种复杂因素导致急性髓系白血病维持治疗策略的成功率有限，包括缺乏可用于维持的有效且相对无毒的药物，以及需要大量达到完全缓解、不适合移植的患者人群愿意接受进一步的长期治疗，也包括难以维持患者参与此类试验。

       在QUAZAR AML-001研究中，472例年龄≥55岁、接受标准阿糖胞苷加蒽环类药物诱导伴/不伴巩固治疗、首次缓解时不适合allo-HSCT的新发或继发性急性髓系白血病患者，随机分配接受CC-486（阿扎胞苷口服制剂）或安慰剂，每月2周。与安慰剂组相比，接受CC-486维持治疗的患者的总生存期显著改善（中位总生存期24.7个月 vs 14.8个月 ；p < 0.001）。CC-486的副作用包括骨髓抑制和恶心，但健康相关生活质量评估评分相当。这项试验促使CC-486在美国获批，成为第一种获批用于AML维持治疗的药物。

       急性髓系白血病维持治疗的其他在研药物包括FLT3激酶抑制剂米哚妥林和索拉非尼，后者在移植后FLT3突变的急性髓系白血病患者中可改善预后。

       随着多种口服给药和有效分子靶向药物的开发，维持治疗在急性髓系白血病中的作用可能会进一步发展。而在这种情况下，监测MRD并证明其根除，将为早期缓解评估提供替代标志物，从而有助于避免阻碍药物开发的问题之一---评估疗效需要长期随访。

       当然了，随着急性髓系白血病一线治疗疗效的提高，从而有望使几乎所有患者达到MRD阴性缓解，那时维持治疗的影响将开始减弱，正如急性早幼粒细胞白血病中那样。

反方观点：AML不需要维持治疗

       急性髓系白血病领域过去10年来取得了巨大进步，诞生了从分子靶向治疗到有效的细胞毒性药物，但缓解后的维持治疗仍是缺乏有效治疗的关键领域。口服阿扎胞苷(CC-486)已成为一种新的有效的急性髓系白血病维持治疗药物，未来将明显改变治疗策略。尽管如此，我们仍应认识到，维持治疗在急性髓系白血病当前作用有限。

       考虑维持治疗有几个关键问题，包括：使维持治疗产生影响的残留白血病负荷的阈值，是否存在？是否对复发的精确驱动因素有足够的了解，以保证维持治疗成功的预期；维持治疗是否会对生活质量产生负面影响，从而抵消任何疾病改善作用；支持使用维持治疗的证据强度如何？

       从概念上讲，维持治疗旨在将癌细胞负荷降低至平台水平（甚至降至无法检测水平），从而减缓至复发时间，并且这也意味着有限的抗肿瘤作用。然而，目前尚不清楚确定预防或延迟复发所需的MRD阈值。因此，我们是否注定要无限期使用维持治疗（还要承受其相关风险和副作用），从而潜在地否定此类治疗对急性髓系白血病本身的获益？

       关于造血前体细胞（hematopoietic precursors）中发生的，可能驱动转化和复发过程的前白血病突变（preleukaemic mutations）的重要性有大量讨论，因此按理说清除这些细胞对于预防或延迟复发是必要的。但有强有力的证据表明，缓解后化疗不会清除克隆性造血突变，但似乎并不影响复发的可能性。这些观察结果提出了一个问题，即维持治疗，如果定义为靶向于携带白血病前体突变细胞的治疗，是否真正有必要？

       想要明确回答维持治疗在急性髓系白血病中的作用和适应症的问题，就需要进行随机试验，但在急性髓性白血病治疗的现代很少有维持治疗的随机试验。在这些试验中，唯一明确显示总生存期获益的试验是在非移植背景下使用CC-486（QUAZAR AML-001研究），在异基因造血干细胞移植(HSCT)后使用索拉非尼治疗FLT-3突变的急性髓系白血病（SORMAIN试验）。

       在索拉非尼作为维持治疗的研究中，索拉非尼治疗的患者较安慰剂的总生存期有一定改善（24个月总生存率90.5% vs 66.2%；死亡风险比为0.241， p = 0.007]）。但该研究的局限性包括样本量过小(n = 83)、筛选失败率高（142例患者中59例[42%]失败）和研究提前终止。此外，在HSCT后（开始索拉非尼治疗前）MRD阴性的索拉非尼治疗患者中，无复发生存结局与安慰剂组MRD阴性患者无显著差异。因此，考虑到本试验的局限性，索拉非尼是否真正适用于HSCT后的有效维持治疗？

       在QUAZAR AML-001研究中，CC-486使总生存期改善了近10个月。但研究的局限性包括继发性急性髓系白血病患者相对较少(10%，而真实世界环境中为25-30%）。一些亚组，包括随机化时MRD阴性的亚组和WHO分类的复发性基因异常亚组，从CC-486中获益也降低。尽管如此，计划外的亚组分析应谨慎解释。

       急性髓系白血病维持治疗的总体疗效，取决于其能否对最大数量患者产生有利影响，而在急性髓系白血病中，仅CC-486在维持治疗中显示明确的总生存期获益，问题仍然是该治疗在大样本急性髓系白血病患者中的影响有多大。然而不幸的是，CC-486维持治疗的绝对获益受到很多不利因素影响，例如符合其适应症的急性髓系白血病患者数量较少，许多患者由于年龄/HSCT资格以及使用非诱导化疗方案（例如去甲基化药物联合/不联合维奈托克）而不适合接受维持治疗。

       综上所述，急性髓系白血病的维持治疗，以目前的形式来看，对整体预后的影响极小，尚不适用于大多数患者。

参考文献

Farhad Ravandi, Jeffrey Lancet.Is acute myeloid leukaemia maintenance therapy necessary?Lancet Haematol . 2022 Mar;9(3):e177-e178. doi: 10.1016/S2352-3026(22)00047-3.

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