他替瑞林Taltirelin——治疗“企鹅病”的“有力武器”

导语：脊髓小脑性共济失调(SCA)是遗传性共济失调的主要类型，是一种罕见病，其发病机制尚未完全阐明。目前并未有有效的完全阻止病情进展的治疗方法，主要以对症治疗和支持治疗为主。他替瑞林(Taltirelin)，是一种TRH类似物，2000年在日本上市，可以有效改善SCA患者运动失调的症状。

有这样一群病人，他们每天走路跌跌撞撞，甚至最后只能以轮椅为伴，有时被称为“企鹅病”患者，这是一种罕见病——脊髓小脑性共济失调Spinocerebellar ataxia (SCA)。

关于脊髓小脑性共济失调(SCA)

脊髓小脑性共济失调，一组由基因突变导致小脑、脑干、脊髓退行性变，以进行性运动协调功能减退、平衡失调为主要临床表现的神经系统遗传性疾病，又称为常染色体显性小脑性共济失调。[i]而且SCA的遗传性很高，根据流行病学调查显示，“其患病率可能在1-5/10万之间”。

根据不同的致病基因，SCA被分为43个亚型，SCA3则为最常见的亚型，在中国SCA3占所有常染色体显性遗传SCA的51.1%-72.5%。这种病通常在起病时没有症状，也并不典型，通常在10-15年后患者会丧失行走能力。不仅给病患带来长期的身心折磨，也让整个家庭苦不堪言。

虽然目前SCA可以通过基因检测进行精准诊断，在治疗上却仍是一个难题。但是在2000年，日本上市了一种药物——他替瑞林，可以有效改善SCA患者运动失调的症状。

关于他替瑞林Taltirelin

他替瑞林，一种合成的促甲状腺素释放激素(TRH)类似物，由日本Tanabe Seiyaku 公司研发，2000年9月首次在日本上市，适用于改善脊髓小脑变性患者的共济失调，其商品名为Ceredist。

一、TRH类似物

促甲状腺素释放激素(TRH)，是下丘脑中的一种促垂体激素。其最主要的功能就是维持释放甲状腺激素以及调节其他垂体激素的释放。而且研究发现，TRH还存在于非神经组织中，例如皮肤、胃肠道等处，因此TRH的作用非常广泛。

而因为TRH的血浆半衰期很短，只有4～5分钟，这就很大程度上限制了TRH的临床作用，因此出现了TRH类似物。

表 1TRH的内分泌和神经药理学作用

二、他替瑞林Taltirelin临床评价

存在于脑内的促甲状腺素释放激素(TRH)，与其他神经递质或调质共定位，发挥神经递质或神经调质的功能。[ii]所以TRH及其类似物便具有神经保护的作用。

根据研究表明，脑内的多巴胺参与运动系统的调节，而脊髓小脑性共济失调(SCA)的主要症状之一是进行性运动协调功能减退。而TRH及其类似物则被证明可以改变乙酰胆碱酯酶和多巴胺的代谢，从而激活多巴胺系统。

他替瑞林是第一个合成的有效口服TRH类似物，对中枢神经系统的兴奋作用是TRH的100倍，作用持续时间比TRH长8倍，而且在体内也比TRH更稳定。临床研究表明，他替瑞林是一种耐受性良好且安全的中枢神经系统药物。[iii]

表 2 他替瑞林的化学结构

在一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验中，427名脊髓小脑变性患者随机进行他替瑞林和安慰剂的治疗，28周后，他替瑞林组整体改善率明显优于安慰剂组(P<0.001)，而且共济失调的累计变化率为27.1%，而安慰剂组则为39.4%，而且不良反应的发生率安慰剂组与他替瑞林组基本上相等，为14.1%。

而到了2009年，Zenichiro Kato等人，在一名Ⅲ型脊髓性肌萎缩的18岁男性患者身上再次发现，口服他替瑞林水合物后其肌力得到明显提高。[iv]

表 3 口服他替瑞林水合物引起的肌力变化

三、他替瑞林Taltirelin用法、不良反应及禁忌

该药物为口服片剂，成人一日2次早晚饭后服用，每次5mg。需要特别注意的是，对于肾功能受损者禁用此药物。此外，该药物的不良反应主要是消化系统的问题，包括恶心、呕吐和胃部不适等，如果服用此药物的患者出现类似问题应尽快咨询医生，切勿自行继续用药。由于该药物在日本为处方药，目前并未在国内上市。

结语与展望

目前，“瑞林”类药也在不断地研发，Rovatirelin也被研究证实对脊髓小脑性失调患者有显著作用。SCA患者大多数都是中青年发病，给他们的生活事业都带来很大的打击，又因为该病是一种罕见病，在诊断治疗上都有一定困难。虽然现在还不能完全治疗SCA患者，但笔者相信，在未来会有更多更好的药物可以治疗脊髓小脑性失调的患者。