研究发现反复同源接种面临瓶颈，那怎样加强才有效？

近日，预印本平台MedRxiv发布了中山大学附属第一医院关于新冠疫苗第四剂效果的研究。研究中观察到第三剂灭活疫苗引起的免疫反应随着时间发展显著下降，而本次研究，目的是探讨四剂灭活疫苗的接种后情况。该研究选取了38位接种第三剂6个月后，自愿选择接种第四剂的医护人员。

研究指出，接种6个月后，第三剂疫苗的保护力大幅衰减。对比38人接种第三剂2周和26周后体内的中和抗体几何平均滴度（GMT），对新冠病毒原始株保护力衰减85%，对新冠病毒变异株奥密克戎保护率衰减53%。

（通过上图可见，接种第三剂灭活疫苗6个月后，针对原始毒株的中和抗体水平下降85%，针对奥密克戎变异株的中和抗体水平下降53%）

那么，这项研究对于接种第四剂灭活疫苗后的效果有哪些结论和启示呢？

1、接种第四剂后抗体水平低于第三剂同期水平

通过下图a可以看出，接种灭活疫苗第三剂后抗体水平明显高于第二剂后，第四剂后抗体水平比第三剂后略低，第三剂后，抗体下降速度小于第二剂下降速度，第四剂可以再次提高抗体水平，但不能达到第三剂的峰值。

通过下图b可以看出，接种第4剂两周后的抗体水平要低于接种第3剂两周后的水平。而接种第3剂（26周后）的抗体水平是接种第2剂（21周后）的两倍（图c）。

（通过图b可见，接种第四剂两周后的抗体水平要低于接种第三剂两周后的抗体水平）

（而通过图c可见，接种第三剂26周后的抗体水平是接种第二剂21周后的2倍）

因此，我们可以得出结论：免疫反应不能无休止地增强，反复接种疫苗后会出现极限值甚至“转折点”。以上数据表明，第3剂是重复接种新冠灭活疫苗的“转折点”。

2、接种第四剂灭活疫苗难以阻挡新冠变异株

研究发现，接种第四剂灭活疫苗前后，志愿者体内对原始株的GMT（中和抗体滴度）提升19倍，但对奥密克戎的效果较差，仅提升2.9倍。此前海内外多项研究指出，第三剂新冠疫苗激起的免疫反应比前两剂更高。但研究人员比较接种第三剂及第四剂后的GMT峰值，发现第四剂对奥密克戎的保护力峰值与第三剂差不多，对原始株则比第三剂高2.8倍。

根据该项研究，令研究人员惊讶的是，接种第三剂和第四剂后的GMT峰值呈现负相关关系，也就是说，接种第三剂后的效果更好的人，再接种第四剂的效果反而更差。

通过下图可以看到，接种第4剂两周后，对奥密克戎的抗体水平是原始毒株的0.025倍；而接种第3剂26周（半年）后，对奥密克戎的抗体水平是接种2周后的0.47倍。

这项研究与此前mRNA第四剂研究结果的趋势类似，均表明反复加强同种疫苗后抗体激活到了瓶颈，尤其是对于奥密克戎变异株，反复加强同种疫苗很难阻断感染。

此外，这项研究还发现，灭活疫苗的反复接种，使得体液免疫应答从S蛋白转移到了核衣壳，而S蛋白才是诱导免疫反应的关键部位。通过这项研究可以分析出，免疫应答不可能无穷尽地增强，而在反复疫苗接种后可能出现平台期甚至“转折点”。

3、面对反复接种造成的瓶颈，我们该如何应对呢？加强针又该如何选择？

2月19日，卫健委公布了最新的新冠疫苗接种调整：经国务院联防联控机制批准，新的异源序贯加强免疫接种部署执行中。新冠疫苗的“异源序贯加强”，就是在打新冠疫苗加强针时，使用不同技术路线的疫苗交替接种。

中国疾控中心首席专家邵一鸣强调，序贯免疫的优势之一就是不同疫苗之间可以优势互补；此次批准进行序贯疫苗的疫苗均在在大量使用中证实了安全性，此前国内开展的一些临床研究也没有发现异源免疫会出现更多副作用。

因此，为了更有效应对新冠病毒及变异株，加强针选序贯加强是更好的选择！

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