迄今最大规模的人类DNA甲基化QTL（meQTL）图谱！

分子生物学领域内的一个重要课题是个体基因组特征，换句话说即是对表观修饰和基因表达等分子特征的遗传基础的解析。

最具代表性的范式无疑是表达数量性状座位分析（eQTL），它聚焦在基因调控中居于核心地位的和定量方式最为直截的基因稳态转录水平这一支点上。

QTL分析在统计学功效和生物学意义方面表现出的优异性质，这类多数据模态的整合分析能够最终建构起一条完整的从遗传变异到分子调控扰动再到表型差异的逻辑链条。

在DNA甲基化调控效应中，meQTL因子与疾病发生之间是存在着导致这种关联的分子机制。

今天小编为大家解读一篇介绍迄今最大规模的人类DNA甲基化QTL（meQTL）图谱系统性地揭示了由DNA甲基化所介导的人类遗传变异对各类生理或病理特征的控制机制。

该文刊登在《Nature Genetics》，原文题目为“Genetic variation influencing DNA methylation provides insights into molecular mechanisms regulating genomic function”。

为了克服以往的DNA甲基化QTL研究往往局限于较小规模的人群样本、缺乏独立的重复队列验证、缺少多样化的组织细胞类型等缺陷，研究人员首先对3799名欧洲人和3195名南亚人进行了外周血DNA甲基化的全基因组关联研究（GWAS）。

研究人员将具有全基因组意义的显著甲基化数量性状位点（meQTL）在独立队列中进行验证，共得到11165559个有高可信度和高重现性的meQTL 。

图1：全基因组关联分析结果

接下来，研究团队发现meQTL中，26-37%可在分离的白细胞亚群中重现，72-86%的meQTL在分离的脂肪细胞和脂肪组织复现。

上述结果表明，meQTL在不同的细胞谱系中发挥作用，可能与组织和多个系统相关。 

图2. meQTL在不同的细胞谱系中发挥作用

QTL分析中的一个重要维度是对遗传变异位点和分子特征位点之间的空间关系的考量，因为它能够帮助研究者辨别二者间潜在的调控机制。

具体而言，研究人员将二者间距离小于1Mb的meQTL配对称为顺式meQTL，将距离大于1Mb但处于同一染色体上的meQTL称为长距离顺式meQTL，最后将二者分处不同染色体上的meQTL称为反式meQTL。

基于这一分类标准，研究人员发现近93%的meQTL都属于顺式作用模式，表明DNA甲基化水平主要是由邻近DNA序列变异而非远程基因组作用调控的。

随后，研究团队重新分析了meQTL中SNP与CpG位点的关系，寻找与白细胞组成、BMI或吸烟之间相互作用的证据。

研究团队共确定了467915对反式SNP-CpG，这些反式SNP-CpG代表了1847个不同的基因位点，具有影响反式DNA甲基化的遗传变异，而这些反式作用位点的作用可能是通过对DNA甲基化的远程作用来介导的。

研究团队对其中一个SNP-rs730775进行了深入分析，发现它与49个反式CpG位点相关。经分析，NFKBIE基因位点的遗传变异通过NF-κB通路与DNA甲基化的反式调控相关。

总之，这项研究利用大规模、多种群、多细胞类型的人类全血样本得到了丰富的基因组与甲基化组信息。

基于经典的QTL分析范式挖掘出众多具有潜在重要DNA甲基化调控效应的单核苷酸多态性位点，与基因组功能性区域数据和相关生理与病理GWAS数据的联立分析则得到了meQTL因子与疾病发生的关联及导致这种关联的分子机制。

此外，研究团队还发现meQTL位点富集了多种功能相关特征，包括与基因表达、代谢变异和临床性状的关联。

这些无疑为以QTL研究为代表的整个基因型——表现型因果关联研究集体提供了宝贵的资源和具体到DNA甲基化角度的全新认知。

参考文献：

DOI：https://doi.org/10.1038/s41588-021-00969-x

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