【Am J Hematol】Shaji Kumar：新诊断多发性骨髓瘤的治疗建议

近日，梅奥诊所著名骨髓瘤专家Shaji Kumar教授牵头，于《AMERICAN JOURNAL OF HEMATOLOGY》杂志发表一篇综述，陈述了目前新诊断多发性骨髓瘤领域基于证据的最佳治疗策略。现摘取其中的分子学异常、分期和治疗建议予以分享。

  分子学分类

MM的特征为多种细胞遗传学改变，可分为原发性或继发性。原发性异常具有疾病分类的作用，每种细胞遗传学异常可代表一个独特的MM亚型。大多数原发性细胞遗传学异常包括一个或多个奇数染色体三体（三体MM），或14号染色体上免疫球蛋白重链(IgH)位点的易位，通常为t(4;14)、t(6;14)、t(11;14)、t(14;16)或t(14;20)（见表1）。少部分患者可同时有IgH易位和一个或多个三体，甚至有IgH易位或三体以外的细胞遗传学异常（罕见）。继发性细胞遗传学异常[如del(13q）、del(17p)、del(1p)或1q gain/ amplification)]可与任何原发性细胞遗传学异常同时发生。

这些细胞遗传学异常可在病程中出现，并可进一步影响疾病预后和治疗响应，从而构成了MM分期和风险分层的基础。除了这些结构和数字异常，还存在一系列复发性基因突变，尤其是在晚期疾病以及microRNA谱变化和表观遗传学改变的情况下（表1）。

  风险分层和预后

MM的预后取决于三类因素：疾病生物学、宿主相关因素和与肿瘤-宿主相互作用相关的因素（表2）。

疾病生物学最好用FISH检测到的细胞遗传学异常。基于细胞遗传学情况，高危MM定义为具有t(4；14)、t(14：16)、t(14；20)、del(17p)、TP53突变或1q gain/amplification；双打击和三打击MM分别指存在2个高危特征和≥3个高危特征。存在髓外疾病和浆细胞白血病也是侵袭性的标志。肿瘤生物学的其他标志物包括浆细胞标记指数（plasma cell labeling index）和基因表达谱。

Durie-Salmon(DSS)分期和国际分期系统(ISS)均根据疾病负荷评估预后，但被R-ISS所超越  ，后者增加了细胞遗传学风险因素(del(17p)、t(4；14)、t(16；16))和 LDH水平，且为了确保一致性，R-ISS仅使用3种广泛可用的细胞遗传学标志物进行风险评估。而Mayo的mSMART则纳入额外的细胞遗传学和其他风险分层标志物（表3）。

  新诊断多发性骨髓瘤的治疗

新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）的治疗考虑两个主要因素：风险分层及是否适合ASCT，其他疾病（肾衰竭、髓外疾病、浆细胞白血病、神经系统和肾脏并发症）和患者特征（合并症、frailty、血栓史等）则可能会进一步修改治疗策略。

风险分层是使用上述标准进行的，而是否适合ASCT则由几个因素决定，包括年龄、体能状态和合并症。

适合ASCT的患者应接受3-4个周期的诱导治疗，然后进行干细胞采集。采集后，患者可接受ASCT（早期ASCT），随后维持治疗，或（特定标危患者）可继续接受诱导治疗几个周期，并转为维持治疗，延迟ASCT直至首次复发（延迟ASCT）。不适合ASCT的患者可给予诱导治疗，然后维持治疗。

适合移植患者的建议

•标危患者应给予约4个周期的VRd治疗，随后行ASCT和来那度胺维持治疗。或者，患者可以在4个周期后接受干细胞采集，并接受额外4个周期的VRd，随后来那度胺维持治疗。首次复发时可进行ASCT。

•高危患者应接受4个周期的Dara-VRd（或者Dara-KRd）作为诱导治疗，随后进行ASCT。随后应给予硼替佐米/卡非佐米+来那度胺维持治疗。

•VCd和VTd是肾功能不全患者或急性肾衰竭患者的替代治疗。

•VDT-PACE可用作侵袭性（如浆细胞白血病或广泛的髓外疾病）患者的初始治疗。

不适合移植患者的建议

•标危患者应给予DRd诱导治疗，并DRd持续治疗至疾病进展。或先使用VRd诱导，然后来那度胺维持治疗。对于frail/老年患者，可使用VRd lite进行诱导。

•高危患者应给予VRd诱导治疗，随后接受硼替佐米/卡非佐米+来那度胺方案维持治疗。对于fit患者，可考虑剂量递增的Dara-VRd方案。

干细胞移植的建议

•所有适合移植患者应考虑在诱导治疗后行ASCT。或者，标危患者可在诱导3-4个周期后接受干细胞采集，并可在首次复发时行ASCT。

•应在临床试验的背景下考虑Allo-ASCT。

•对于高危患者，与患者讨论串联自体移植作用是合理的。

巩固/维持治疗的建议

•来那度胺维持治疗应用于ASCT后（适合移植）或诱导治疗后（不适合移植）的标危患者。

•高危患者应接受硼替佐米/卡非佐米联合来那度胺维持治疗。

参考文献

Utkarsh Goel, Saad Usmani, Shaji Kumar.Current Approaches to Management of Newly Diagnosed Multiple Myeloma.Am J Hematol . 2022 Mar 2. doi: 10.1002/ajh.26512.