【麻海新知】《拯救脓毒症运动：脓毒症与感染性休克治疗国际指南2021版》的解读

     脓毒症是机体对感染的反应失调而导致危及生命的器官功能障碍。最新统计数据显示，全球每年约有  4 890万人罹患脓毒症，其相关死亡人数超过1 100万，占全球死亡人数的五分之一，是严重威胁人类健康的重大疾病之一。  世界卫生组织基于脓毒症的临床救治仍是危及全球健康的严峻挑战，倡议各国政府应优先加强脓毒症的预防、诊断和治疗，将其列为"全球医疗优先关注的疾病"。

     2021年10月，《拯救脓毒症运动：  脓毒症与感染性休克治疗国际指南2021版》一经公布，引起国内外医学界的广泛关注。  从2002年开始，拯救脓毒症运动(Surviving Sepsis Campaign，SSC)一直致力于改善脓毒症患者生存率，其推出的《拯救脓毒症运动：  脓毒症与感染性休克治疗国际指南》(以下简称SSC指南)从2004版更新至2021版，逐渐成为脓毒症诊治的重要国际性指南。  本文对SSC指南(2021版)概况及内容予以介绍，同时对相关争议予以梳理分析，供国内同行参考。

   本文已正式刊发于  2021年12月《中华麻醉学杂志》，经编辑部授权在“麻海新知”刊登并与读者一起学习。  

1  概况

随着脓毒症临床救治实践的发展，SSC指南的定期更新能及时捕捉最新出现的医学证据。SSC指南(2021版)由美国重症医学会(Society of Critical Care Medicine，SCCM)和欧洲重症医学会(European Society of Intensive Care Medicine，ESICM)共同发布，并获得国际24个相关学会或协会的支持。SSC指南(2021版)对截至2019年7月的证据进行汇总和评估，涵盖筛查与早期治疗、感染、血流动力学管理、机械通气、支持治疗以及远期结局与照护目标等6大部分，共计93个条目、99条推荐意见。与SSC指南(2016版)相比，SSC指南(2021版)的推荐意见数量有所增加。鉴于SSC指南(2021版)新增的"远期结局与照护目标"部分涉及20条推荐或建议，SSC指南(2021版)实际上对其他部分进行了较大幅度的删减和改动。

SSC指南(2021版)采用证据推荐分级评估、制订与评价系统(GRADE系统)，将每条推荐意见的证据等级分为高、中、低和极低4类，按照强推荐和弱推荐2个级别，使用推荐(recommend)或建议(suggest)加以区别。当获益或危害非常明确但证据难以用GRADE系统评估时，则采用最佳实践声明(best practice statement，BPS)。因此，在99条推荐意见中，BPS共17条，强推荐21条，弱推荐53条，无推荐8条。

2　内容

   2.1　筛查与早期治疗  

本部分共包括脓毒症与感染性休克的筛查、初始复苏、MAP目标、入住ICU时间等给出11条推荐意见。

指南推荐医疗卫生系统对脓毒症患者采取医疗质量改善程序，包括对急症、高危患者进行脓毒症筛查，并采用标准方案进行治疗。不建议单独使用快速序贯器官衰竭评分(quick sequential organ failure assessment，qSOFA)作为脓毒症或感染性休克的筛查工具，但建议对疑似患者进行血乳酸检测。在2016年由SCCM和ESICM联合发布的脓毒症3.0定义及诊断标准中，qSOFA作为"明星"诊断标准，但在指南中却未推荐，原因为qSOFA对诊断脓毒症具有高特异性，但敏感性较低，故不适用于脓毒症的筛查。因此，qSOFA在未来是否仍作为脓毒症的诊断标准，有待进一步研究与实践检验。

指南推荐应立即对脓毒症和感染性休克患者进行治疗和复苏。对脓毒症所致低灌注/感染性休克患者，建议在复苏的前3 h内至少静脉输注30 ml/kg晶体液。建议使用动态指标指导液体复苏，而不仅仅基于体格检查或静态指标，动态指标包括使用每搏量(SV)、每搏量变异度(SVV)、脉压变异度(PPV)或超声心动图(如果有)评估被动抬腿或补液反应。指南仍建议根据乳酸水平指导复苏以降低高乳酸患者的血清乳酸，而非放弃使用。但是，在急性复苏期间，解释乳酸升高时应结合临床情况并考虑其他潜在原因。

对使用血管收缩药的感染性休克患者，推荐初始MAP目标为65 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，而非更高的MAP目标。指南增加了"可使用毛细血管充盈时间作为其他灌注指标的补充以指导复苏"的弱推荐意见。毛细血管充盈时间(capillary refill time，CRT)作为创伤性休克严重程度和预后的预测指标，在脓毒症患者中的应用并未受到足够重视。在脓毒症患者早期复苏阶段，CRT与机体生理参数和干预措施密切相关，对初始治疗的快速阳性反应与血流动力学改善具有一致性，或可作为感染性休克患者组织再灌注的信号。尽管该条意见为基于低质量证据的弱推荐，但提醒临床医师在关注脓毒症患者MAP、心排血量等大循环指标的同时，还需要关注患者的微循环和组织灌注。

2.2　感染

本部分共包括感染诊断、抗菌药物启动时间与选择、感染源控制、抗菌药物疗程及降阶梯治疗、停用抗菌药物的生物标志物等给出22条推荐意见。

对怀疑有脓毒症/感染性休克但感染未经证实的患者，推荐持续再评估和寻找其他诊断，如果证明或强烈怀疑是由其他病因引起，则停止经验性的抗菌治疗。尽管指南仍推荐最好在1 h内对疑似感染性休克或高度怀疑为脓毒症的患者应立即输注抗菌药物，但建议对疑似脓毒症但无休克的患者应尽快进行有限时间的析因调查。若持续怀疑存在感染，在首次考虑脓毒症后3 h内使用抗生素。与2016版指南推荐1 h内尽快静脉应用抗生素(强推荐，中等质量证据)相比，2021版指南的以上推荐意见的证据等级下降。这可能是考虑到低等级证据指导强烈推荐可能会引发争议，同时担忧可能导致抗菌药物滥用的风险。指南明确了尽早应用抗生素对脓毒症患者的益处巨大，但也认识到抗生素滥用对疑似患者的潜在危害，故临床医师在临床实践中需认真权衡。同理，指南摒弃既往推荐初始治疗经验性使用1种或多种广谱抗菌药物以覆盖所有疑似病原微生物。但对存在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus Aureus，MRSA)感染风险者，建议经验性应用覆盖MRSA抗菌药物；存在多重耐药(multiple drug resistance，MDR)风险者，建议经验性应用2种抗革兰阴性杆菌药物；存在真菌感染高风险者应用抗真菌药物；反之，则不建议使用。

2.3　血流动力学管理

本部分共包括液体管理、血管活性药与正性肌力药使用、监测、静脉通路和液体平衡共18条推荐意见。该部分内容对指导脓毒症及感染性休克患者的围术期管理，具有很强的参照价值和指导意义。

指南继续推荐使用晶体液作为复苏的首选液体，建议使用平衡晶体液而非生理盐水。建议对接受大量晶体液复苏的患者联合使用白蛋白，而非单独使用晶体液。推荐不使用羟乙基淀粉进行复苏，建议不使用明胶进行复苏。没有足够证据推荐在复苏的首个24 h内使用限制或自由的液体复苏策略。

指南推荐使用去甲肾上腺素作为一线升压药物，而不是其他血管收缩药。如无法获得去甲肾上腺素，可使用肾上腺素或多巴胺替代，但鼓励努力提高去甲肾上腺素的可用性。使用多巴胺和肾上腺素时，应特别关注有心律失常风险的患者。对应用去甲肾上腺素后MAP仍不达标的感染性休克患者，建议联合使用血管加压素，而非一味增加去甲肾上腺素的剂量。血管加压素通常在去甲肾上腺素剂量达到0.25~0.50 μg·kg-1·min-1时开始使用。如应用去甲肾上腺素和血管加压素后MAP仍不达标，建议加用肾上腺素。在正性肌力药方面，如感染性休克患者伴有心功能不全，循环容量和动脉血压足够，但灌注仍持续不足，指南建议在去甲肾上腺素基础上联合应用多巴酚丁胺，或单独使用肾上腺素，但不建议使用左西孟旦。

指南建议直接通过外周静脉通路输注血管收缩药物以恢复MAP，不应等待中心静脉通路开通后才启动升压治疗。该建议或许可消除临床医师对外周血管给予血管活性药会导致组织坏死的过度担忧。研究表明，短时间内(<6 h)通过外周血管输注血管活性药并不造成组织损伤或其他后遗症，即使出现药物经外周血管外渗到局部组织。相较于紧急开放中心静脉通路再启用升压治疗导致抢救时机的延迟，通过肘窝附近外周静脉短时间内输注血管活性药是更明智之举。

2.4　机械通气

本部分共包括氧合目标、高流量鼻导管给氧、无创通气、急性呼吸窘迫综合征患者肺保护性通气、肺复张、俯卧位通气、神经肌肉阻滞剂使用及体外膜肺氧合等共12条推荐意见。

对于脓毒症导致的低氧性呼吸衰竭的患者，没有足够证据推荐使用保守氧疗目标，建议使用高流量鼻导管给氧而非无创通气。对重度急性呼吸窘迫综合征患者，推荐使用小潮气量通气策略(6 ml/kg)、30 cmH2O(1 cmH2O＝0.098 kPa)的平台压上限目标、较高的呼气末正压、传统的肺复张策略(不推荐使用递增呼气末正压滴定策略)和每天使用俯卧位通气超过12 h。此外，建议间断使用神经肌肉阻滞剂，而非持续输注。当常规机械通气失败时，推荐在有条件且经验丰富的中心使用静脉-静脉体外膜肺氧合(VV-ECMO)。

2.5　支持治疗

本部分共包括糖皮质激素、血液净化、输血策略、应激性溃疡与静脉血栓预防、肾脏替代治疗、血糖管理等16条推荐意见。

对感染性休克且需持续使用血管收缩药治疗的患者，建议静脉应用糖皮质激素；建议不使用多粘菌素B的血液灌流，但亦无足够证据推荐使用其他血液净化技术。推荐使用限制性输血策略，即血红蛋白浓度为70 g/L的输血阈值，但强调要评估患者整体临床状况，并对下述情形考虑可放宽输血阈值，如急性心肌缺血、严重低氧血症或急性出血。建议不使用静脉注射免疫球蛋白。如果存在消化道出血风险，建议进行应激性溃疡的预防。对静脉血栓推荐使用药物性预防策略，除非存在禁忌证；与普通肝素相比，推荐使用低分子肝素进行静脉血栓的预防；与单独药物预防相比，建议不在此基础上联合使用机械预防。如需使用肾脏替代治疗，建议使用连续或间断肾脏替代治疗。推荐血糖≥180 mg/dl(10 mmol/L)时启动胰岛素治疗，目标血糖为144~180 mg/dl(8~10 mmol/L)。不建议静脉使用维生素C。不建议使用碳酸氢钠以改善血流动力学或降低血管活性药物剂量，但如出现严重代谢性酸中毒(pH值≤7.2)以及AKI(AKIN评分2或3分)，建议使用碳酸氢钠。

2.6　远期结局与照护目标

指南内容中最大的变化即在远期结局与照护目标方面给出了20条推荐意见，涉及治疗目标、姑息治疗、同伴支持团体、治疗交接、脓毒症知识教育、共享决策、出院计划及随访等。

多数脓毒症患者即使幸存并离开医院，仍要忍受长时间病残，往往生活质量较差，且患者及其家人还要背负沉重的心理和经济负担。鉴于世界卫生组织呼吁关注并改善脓毒症幸存者的结局，但既往针对该方面的证据相对较少或不足，SSC邀请了不同国家和背景的患者及家属参与该部分内容的制定，试图将当前对脓毒症患者的院内救治扩展为更长远的脓毒症"拯救"之路。

指南推荐与患者及家属讨论治疗的目标与预后。建议早期(72 h内)确定治疗目标，而不应延期。建议在出院前以及后续随访中，提供书面及口头的脓毒症知识教育。在患者转至普通病房时，与常规做法相比，建议使用重症监护过渡方案。推荐在出院计划中增加有能力处理新发和长期后遗症的临床医师进行随访。推荐在出院后进行躯体、认知以及情绪问题的评估与随访。

3　争议与展望

   该指南出现了一些令人欣喜的亮点，同时部分内容也存在争议。指南采用脓毒症3.0版定义，但指南纳入的研究证据并未以脓毒症3.0版定义进行筛选。尽管受脓毒症3.0版定义于2016年才更新这一时间限制，但难免对指南的证据质量产生影响。指南于2021年10月发布，实际仅纳入截至2019年7月的研究证据。该版指南进展可能受全球新型冠状病毒肺炎疫情的影响，但近两年来脓毒症领域的最新研究证据未能纳入，可能对指南的及时性和先进性产生影响。亦有观点认为，2021版指南过于保守，未对病原微生物宏基因组测序、膈肌保护性肺通气、急性肾损伤肾脏替代治疗启动时机、内毒素吸附、电子医疗与远程医疗、大数据与人工智能等新疗法与新技术进行评估，这也可能与相关研究较少而无法形成建议。

2021版指南的制订者大多来自重症医学领域，重点关注脓毒症的后期阶段，即感染性休克或全身多脏器功能障碍。此时，器官衰竭已经发生且难于逆转，治疗费用高昂。未来的指南或应关注脓毒症早期，并将预防感染性休克或全身多脏器功能衰竭的发生作为重点。对于同一疾病，学科着眼点不同，对疾病本质的认识及诊治思路存在理念差异。2021版指南基于重症医学的视角，着眼于全身炎症反应及器官功能障碍，急诊医学则关注于脓毒症的早期识别与诊断，感染病学则偏重于感染的病原体诊断与清除。这意味着，从重症医学到急诊或全科医学的视角转换，可能有助于及早识别并预防脓毒症的发生。未来，相关学会应求同存异，积极合作，将医学界针对脓毒症诊治的最佳证据予以融合，以期真正实现对脓毒症患者的"拯救"。

此外，2021版指南内容排列的逻辑性值得商榷。例如，液体复苏与血流动力学管理互为唇齿，在指南中却分开叙述；感染控制应最先考虑寻找并控制感染源，而指南将其穿插在抗菌药物使用中。这些不同于临床诊疗的逻辑，可能不利于临床医师对指南的依从。还应注意脓毒症患者的临床特点及诊疗受地域、人口特征差异等影响，指南仅纳入英文文献证据，且主要针对医疗资源相对丰富的国家或地区，可能会对指南的普适性产生一定影响。因此，国内临床医师在学习该指南时，也应对此加以注意。

2021版指南对此前指南中部分较为具体的诊疗措施进行删减和简化，这可能使指南的依从性变差。但笔者认为，指南的意义不在授鱼，而在授之以渔。指南是针对特定临床主题对现有医学证据进行的评估和综合，正如循证医学之父大卫·萨克特(David Sackett)所言，"优秀的医师会基于个人临床专业知识和最佳外部证据，两者缺一不可。没有临床专业知识，最佳外部证据可能不适用于具体的患者。如果没有当前最佳证据，临床实践可能迅速过时，损害患者利益"。脓毒症的感染类型众多，患者临床表现多样，机体的病理生理反应极其复杂，作为一种具有高度异质性的临床综合征，这些特点无疑增加了临床研究的难度。一项针对多中心随机对照试验的荟萃分析表明，目前尚无可稳定降低脓毒症患者病死率的有效药物，部分有阳性结果的研究并未在后续试验中获得高质量证据，这无疑让基于循证医学证据的指南制定陷入"无米之炊"的困境。脓毒症未来的研究或许将脓毒症患者细分为不同亚群，更加注重个体性差异，从而避免当前指南"一刀切"式的推荐意见。《Critical Care》杂志主编让-路易·文森特(Jean-Louis Vincent)提出的脓毒症患者早期复苏时个体化干预策略的20条建议，涵盖2021版指南的多个方面，如入住ICU时间及决定、抗生素使用时机、机械通气设置及氧合目标、液体治疗、血管收缩药使用、MAP目标等都应个体化，值得我们思考并借鉴。

总之，2021版指南为脓毒症诊疗提供了较为准确的方向和框架，仍是目前值得学习和借鉴的权威指南。然而，也希望此次指南的发布能够成为一个契机，能够督促全球脓毒症领域研究者不断努力，去实践、去质疑、去突破、去创新，以探索更加个体化的脓毒症患者最佳诊疗方案。

纪文焘 孟岩 薄禄龙 万小健 邓小明  

原始文献：   纪文焘   , 孟岩, 薄禄龙, 等.  《拯救脓毒症运动：   脓毒症与感染性休克治疗国际指南2021版》的解读. 中华麻醉学杂志, 2021, 41(12) : 1409-1413. DOI: 10.3760/cma.j.cn131073.20211210.01201.  

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