ESMO丨EGFR突变非小细胞肺癌治疗专家共识（2022）

组织和生物标志物分析

1.是否有必要进行准确鉴定覆盖常见和非典型/少见突变的所有具有临床实用价值的EGFR突变？

共识： 建议最好运用二代测序对EGFR酪氨酸激酶区18-21外显子进行广泛检测，以便发现所有具有明确或潜在临床实用价值的突变。 （证据级别：I，推荐等级：A）

2. EGFR突变的NSCLC患者在接受TKI治疗进展后，组织再活检的作用是什么？

共识： EGFR突变的NSCLC患者在接受TKI治疗进展后，建议进行组织活检（如果可行），以评估可靶向的耐药机制和潜在的组织学转化。 （证据级别：I，推荐等级：A）

3. 在使用EGFR TKI前和耐药后，cfDNA检测的作用是什么？

共识： 如果没有可用的组织，cfDNA检测是有价值的，帮助初步诊断和耐药后识别EGFR突变和一些耐药机制。 （证据级别：I，推荐等级：A）

4. 我们应该同时还是依次进行EGFR和PD-L1检测？

共识： PD-L1检测应与 EGFR（和其他生物标志物）同时进行，以便在未发现可靶向基因改变的情况下进行快速归类。 （证据级别：I，推荐等级：A）

5. 是否需要将针对晚期EGFR突变的检测建议扩展到那些根治性切除的非鳞状NSCLC患者？

共识： 是的，非鳞状NSCLC患者的术后辅助靶向治疗需要进行EGFR突变检测。 （证据级别：I，推荐等级：A）

6. EGFR 20外显子插入突变的生物学背景和治疗相关性是什么？

共识： EGFR 20外显子插入突变可激活EGFR酪氨酸激酶信号传导，并且具有治疗相关性，因为针对这组突变的特异性靶向治疗正在出现。 （证据级别：I，推荐等级：A）

7. 是否有必要在晚期NSCLC中检测和报告伴随EGFR突变发生的共突变？

共识： 在晚期NSCLC中发现伴随EGFR突变的共突变情况可能是一个较差的预后指标，并且可能预测对EGFR TKI的相对耐药性。在没有直接治疗意义的情况下，可以对共存突变进行研究调查，但不是必需的。 （证据级别：I，推荐等级：A）

早期和局部晚期

1. 奥希替尼用于EGFR敏感突变、IB-IIIA期NSCLC患者术后辅助治疗的地位？

共识： 迄今为止，推荐使用奥希替尼三年作为已切除的 IB-IIIA 期（第 7 次 TNM）NSCLC 携带 EGFR 突变的患者的辅助治疗。目前为止，推荐奥希替尼作为EGFR敏感突变、IB-IIIA期NSCLC患者的术后辅助治疗，为期三年。包括更好的中枢神经系统控制在内的无病生存期（DFS）的显着改善，理想情况下应该得到成熟随访后的总生存期和/或生活质量益处的支持。 （证据级别：I，推荐等级：A）

2. 第一代或第二代EGFR-TKI用于EGFR敏感突变、II-IIIA期NSCLC患者术后辅助治疗的地位？

共识： 没有确凿的证据表明使用第一代或第二代EGFR-TKI作为手术切除的EGFR突变 NSCLC的辅助治疗。 （证据级别：I，推荐等级：A）

3. EGFR突变NSCLC完全切除后如何随访？

共识：应按照现行ESMO早期NSCLC指南对患者进行随访。考虑到EGFR突变的NSCLC患者发生CNS 转移的风险较高，随访期间应每6个月行脑部影像检查（首选MRI）。 （证据级别：I，推荐等级：A）

4. 手术切除的Ib-IIIa期、EGFR突变NSCLC患者是否应该接受辅助化疗？

共识：无论是否使用靶向治疗，强烈建议对手术切除的Ib-IIIa 期（7th TNM）、EGFR突变且体能状态良好的NSCLC患者进行辅助化疗。对于切缘阴性的高风险Ib期患者（7th TNM），如果体能状态良好，可考虑辅助化疗。 （证据级别：I，推荐等级：A）

5. 对于不符合ADAURA纳入标准的EGFR突变、早期切除NSCLC患者，辅助奥希替尼的作用是什么？

共识：虽然没有专门针对这一人群的数据，但通过从ADAURA数据推断，对于不完全切除（少于肺叶切除）或残留病灶的，或经过放疗的EGFR突变NSCLC患者，可以考虑奥希替尼辅助治疗。具有EGFR罕见突变的患者，治疗需要个体化。 （证据级别：II，推荐等级：C）

6. 对于符合ADAURA研究入组标准但临床又有奥希替尼耐受性顾虑的EGFR突变NSCLC患者，奥希替尼术后辅助治疗的作用？

共识：根据EGFR基因型、手术切除和病理分期（ADAURA入组标准）可能有资格接受辅助奥希替尼治疗的患者，但临床上存在耐受性问题，例如高龄、间质性肺炎等合并症、术后恢复不彻底， ECOG PS评分≥2、心脏受损或有恶性肿瘤病史，可根据具体情况考虑辅助奥希替尼治疗。应尽一切努力优化合并症，并进行额外的安全监测，同时考虑到不良事件的个体化风险与潜在的无病生存时间获益以及未知的总体生存影响相平衡。 （证据级别：II，推荐等级：C）

7. 对于接受立体定向放射治疗 (SBRT) 而不是手术的早期EGFR突变NSCLC患者，EGFR TKI的作用是什么？

共识： 在早期EGFR突变的NSCLC患者中，目前不推荐EGFR TKI和SBRT同时或序贯治疗。 （证据级别：III，推荐等级：C）

8. 对可手术或临界可手术（例如T3/T4）的IA-IIIA期NSCLC患者，新辅助EGFR TKI的作用？

共识： 目前没有数据支持在可手术或临界可手术NSCLC患者中使用新辅助EGFR TKI治疗 。 （证据级别：II，推荐等级：C）

9. 不能手术的EGFR突变III期NSCLC患者接受根治性放化疗后，巩固性免疫检查点抑制剂治疗的作用是什么？

共识：在EGFR阳性疾病中，不推荐在根治性放化疗 (CT-RT) 后使用巩固性免疫检查点抑制剂治疗。 （证据级别：I，推荐等级：C）

10. 在不能手术的III期EGFR突变NSCLC患者中，TKI在放疗前、放疗后、放疗期间的作用是什么？

共识：目前不推荐不能手术的III期EGFR突变NSCLC患者在放疗前、放疗期间或放疗后使用。 （证据级别：III，推荐等级：C）

11. 在辅助奥希替尼给药期间或结束后出现疾病复发时的最佳治疗方案是什么？

共识：关于这种临床情况的前瞻性数据是有限的。数据表明，如果在完成辅助奥希替尼后出现疾病复发，再挑战奥希替尼可能是有效的，建议再次服用奥希替尼3年。但是，如果患者在接受奥希替尼辅助治疗时出现疾病复发，建议停止辅助奥希替尼并对复发病灶进行组织活检以指导下一步治疗，因为有可能检测到奥希替尼的耐药机制。局部消融治疗可考虑用于寡复发病灶。 （证据级别：I，推荐等级：A）

晚期（图1&2）

1. 常见EGFR突变患者的最佳一线治疗是什么？

共识： 第三代EGFR TKI（例如奥希替尼）被认为是携带常见EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗方案。 （证据级别：I，推荐等级：A）

2. 中枢神经系统 (CNS) 和/或软脑膜转移患者的最佳治疗方案是什么？

共识： CNS转移（包括脑膜转移）患者，应优先考虑第三代EGFR TKI作为初始治疗。前瞻性对照试验数据不支持EGFR TKI联合放疗。对于尽管使用80 mg奥希替尼但仍有颅内进展的患者，给予局部立体定向放疗，避免WBRT，继续使用80mg 奥希替尼是标准方案，也可以考虑将奥希替尼剂量增加160 mg。脑膜转移患者，160mg奥希替尼为首选剂量。 （证据级别：II，推荐等级：A）

3. 奥希替尼失败后的最佳治疗方案是什么？

后续管理将取决于患者和疾病特征、基因检测结果以及获得治疗或临床试验的机会。

3A）奥希替尼治疗失败后，出现EGFR耐药突变（on-target）患者的最佳治疗方案是什么？

共识： 在临床实践中，含铂化疗应被视为标准治疗。在临床试验的背景下，在奥希替尼治疗后出现新的EGFR突变时，应考虑将替代性靶向治疗作为首选治疗方案，包括TKI、单克隆抗体 (mAb) 和抗体药物偶联物 (ADC)。 （证据级别：II，推荐等级：B）

3B）奥希替尼治疗失败后，出现旁路激活患者的最佳治疗方案是什么？

共识： 奥希替尼获得性耐药的机制包括可靶向的旁路激活，例如MET扩增和HER2扩增。虽然含铂化疗仍然是这种情况下的标准治疗，但针对特定耐药机制的治疗方案已显示出疗效，鼓励这类患者优先参加针对分子驱动的临床试验。 （证据级别：II，推荐等级：B）

3C）奥希替尼治疗失败后，出现组织学类型转化患者的最佳治疗方案是什么？

共识： 对于EGFR TKI耐药后出现小细胞转化的患者，建议使用依托泊苷联合铂类化疗。目前尚不清楚化疗期间是否需要继续使用奥希替尼。具有其他组织学转化的患者应接受适合组织学类型的化疗（例如鳞状细胞癌）。这种临床情况下使用免疫治疗，应在临床试验中进行评估。 （证据级别：IV，推荐等级：B）

3D）奥希替尼治疗失败后，没有可靶向改变患者的最佳治疗方案是什么？

共识： 对于肿瘤缓慢进展且临床症状无恶化的患者，奥希替尼可继续使用直至出现症状或明显进展。在这种情况下应优先考虑临床试验。尽管最佳治疗方案尚不明确，但含铂化疗±贝伐单抗仍是奥希替尼耐药后 的标准全身治疗方案。

阿替利珠单抗+含铂化疗+贝伐单抗也是一个选项。免疫检查点抑制剂+含铂化疗有效性还不明确，相关的III期随机对照研究正在进行中。对于寡进展患者，包括CNS患者，可以考虑继续使用奥希替尼联合局部治疗（例如放疗或手术）。（证据级别：II，推荐等级：B）

4. EGFR TKI再挑战的作用是什么？

共识： 在没有针对性的分子驱动临床试验时，对EGFR TKI停用6个月以上且没有可靶向EGFR耐药机制证据的疾病进展患者（包括脑转移），可以考虑EGFR TKI再挑战。 （证据级别：III，推荐等级：C）

5. 免疫检查点抑制剂在EGFR突变肺癌患者中的作用是什么？

共识： 无论PD-L1表达如何，在有其他标准治疗方案时，不建议EGFR突变肺癌患者使用免疫检查点抑制剂单药治疗，因为疗效有限，并且会增加后续使用TKI治疗的不良反应。基于这些事实，以及先免疫治疗随后使用奥希替尼带来的潜在毒性；对于新诊断的晚期 NSCLC患者，建议在行免疫治疗之前获得基因检测结果。 （证据级别：II，推荐等级：B）

6. EGFR 20外显子插入突变肺癌患者的最佳治疗方案是什么？

共识： 含铂化疗方案应作为一线治疗，不建议使用免疫检查点抑制剂，以避免后线靶向治疗时存在潜在的毒性风险。含铂化疗失败后，推荐amivantamab或mobocertinib作为二线治疗。 （证据级别：II，推荐等级：B）

问题7：EGFR 罕见突变肺癌患者的最佳治疗方案是什么？

共识： 基于相关数据，阿法替尼和奥希替尼应作为EGFR 罕见突变（p.G719X、p.L861Q、p.S768I）或复合突变的患者的一线治疗。如果靶向药物不可获得，可以考虑化疗。 （证据级别：II，推荐等级：B）

问题8：EGFR突变合并其它驱动突变患者的最佳治疗方案是什么？

共识： 建议使用NGS全面分析评估是否存在多种驱动基因突变，并确定哪种驱动基因占优势。如果确认存在共突变，首选含铂化疗±TKI。 （证据级别：IV，推荐等级：C）

林彩侠

e药安全创始人 主编