李天晴/牛昱宇/季维智团队揭示灵长类大脑发育中关键第三类基因BRN2

大脑发育过程中，灵长类和啮齿类的基因数目相近，然而，灵长类却具有高度进化和扩张的大脑。灵长类大脑在发育过程中如何在不增加基因数目的前提下实现进化性扩张是脑科学研究中的关键问题之一。

目前已知，这种高度的进化扩张主要是由神经前体细胞 （Radial Glial Cells，RGCs） 的数目大量增加导致的。大量研究表明，灵长类大脑有两种途径能够实现进化性扩张：一种是由于突变导致基因特异性地表达于灵长类RGCs，促进了灵长类RGCs的扩增；另一种是基因发生突变，产生灵长类特有的新基因，这些基因特异地调控RGCs的扩增。

但是，是否存在第三种情况尚不清楚——即序列保守的基因在进化过程中，产生了不同的功能，特异性促进了灵长类大脑的扩增。由于该类基因无法通过啮齿类动物发现，相关研究变得极为困难，然而揭示这样的基因不仅能促进我们对灵长类大脑特有发育机制的理解，还能为神经系统各种疾病的治疗提供重要的理论基础。

2022年3月4日，昆明理工大学灵长类转化医学研究院 李天晴 教授、 牛昱宇 教授和 季维智 院士领衔的研究团队在 Science 子刊 Science Advances 上发表了题为： BRN2 as a key gene drives the early primate telencephalon development 的研究论文。

该研究首次发现灵长类大脑发育的过程中存在第三类基因 BRN2 （基因序列保守） ，并在灵长类和啮齿类的RGCs中都表达，但通过表达的时空差异性而产生新功能，促进灵长类端脑皮层和腹侧神经节隆起RGCs的扩张。该研究为灵长类的大脑发育提供了一种新的理论机制。

在小鼠中，BRN2表达于胎儿E14.5的RGC和皮层神经元中，BRN2敲除并不影响小鼠大脑的神经发育，小鼠能健康出生。

在本研究中，研究人员发现BRN2特异地表达在食蟹猴胎儿早期E30 （相当于小鼠E9.5） 腹侧端脑的RGCs，E49 （相当于小鼠E12.5） 的整个端脑的RGC中，明显早于小鼠上的表达。

通过对不同发育阶段猴胎儿脑的分析显示：BRN2的表达与猴侧脑室神经干细胞的增值和扩张紧密相关。为进一步简析BRN2的功能，研究人员通过对猴1-细胞胚胎进行基因操作，获得BRN2-/-猴。通过病理和广谱的单细胞转录组分析，研究人员发现BRN2敲除会导致猴子胎儿在妊娠中期出现致死，促进皮层RGCs原位提前分化产生神经元，降低RGCs的增殖。而且，BRN2调控了内侧 （MGE） 和尾侧/外侧 （CGE/LGE） 神经节隆起的分离，BRN2的缺乏将导致RGC提前分化为中间神经元，引起中间神经元的发育异常。BRN2是第一个鉴定的对灵长类中间神经元起到特异调控的转录因子。此外，利用人多能干细胞分化产生的脑类器官,研究人员验证了BRN2的功能在人类RGCs中与猴子RGCs具有高度的保守性。

最后，分子机制揭示BRN2可以直接调控基因STAT3和SOX2来影响灵长类的神经发育。总之，该研究发现BRN2这个基因在灵长类和小鼠大脑上具有明显的功能差异,揭示了灵长类大脑发育进化过程中存在第三类保守的基因，由于表达的时空差异性，在灵长类大脑发育过程中产生了新的功能。该研究也提示利用灵长类动物开展灵长类脑发育的重要性。

Brn2调控灵长类胎儿大脑的发育机制

昆明理工大学灵长类转化医学研究院朱小庆博士、博士研究生褚楚为文章的第一作者。昆明理工大学灵长类转化医学研究院李天晴教授、牛昱宇教授和季维智院士为共同通讯作者。

原文链接 ：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abl7263