说医史（38）：急促的呼吸

哮喘的英文名称来源于古希腊语的aazein，意思是急促的呼吸。古希腊的《木马计》里首先出现了这个词。古代西医之父、希腊人盖仑认为这一疾病是部分支气管堵塞的结果。支气管哮喘(简称哮喘)在中国医学里称为“哮证”“喘证”。哮指声响,喘指气息,是一种发作性喉间哮鸣气促,呼吸困难,甚则喘息难以平卧为临床特征的疾病,具有反复发作难于根治的特点。早在《黄帝内经》就对其症状特点进行了阐述,元代朱丹溪始以“哮喘”作为独立病名加以论述。

1889年Kossel 从茶叶中首次发现茶碱。1922年   研究发现了茶碱具有支气管舒张作用。20世纪30年代 Trasoff(1933年)，Herrmann(1937年)报道静脉使用茶碱治疗哮喘发作。40年代     第二次世界大战期间,药物开发、临床试验研究甚少，但茶碱已在欧美临床应用。

肾上腺素(A R)作为支气管扩张剂的评估始于20世纪初。1948年，Ahlquist报道了AR具有a, β两种受体，并合成了异丙肾上腺素。后来研究发现β肾上腺素受体具有β1, β2, β3和β4共4种亚型。肾上腺素(adrenaline)是第一个用于哮喘病治疗的非选择性β2AR激动剂，可以在几分钟之内使症状得到缓解，但是会产生严重的心血管不良反应。其在体内代谢快，口服无效。另一个非选择性β2A R激动剂是中药草麻黄和中麻黄中的活性成分麻黄碱( ephedrine)，它与肾上腺素结构相似，具有相对较弱的βAR激动作用，该药物体内代谢较慢，比肾上腺素作用时问长，可以口服。 20世纪40年代，konzett等人在研究肾上腺素类似物时发现用异丙基取代肾上腺素结构中氮原了上的甲基得到的异丙肾上腺素不会引起血压升高的不良反应，但是仍然存在口服活性低的缺点。

20世纪60年代后开发出了一系列中效选择性R:受体激动剂。此类药物对β受体的选择性远大于对β1受体的选择性，不易被COMT或MAO代谢，作用持久，口服活性高，且对心脏的不良反应轻微。其中沙丁胺醇( salbutamol)和特布他林(terbutaline, )是应用于临床的、真正的选择性β2受体激动剂。20世纪70年代后出现的长效类βAR激动剂因具有作用时问长、药效强、选择性高、可口服等优点而成为近30年来治疗哮喘药物的重大突破，此类药物的作用时问在8h以上，同时有较明显的抑制支气管炎症递质作用。

 20世纪70年代大多数医家认为支气管哮喘的原因是支气管平滑肌痉孪，因此短效β受体激动剂(SABA)成为当时治疗哮喘的主导药物，其虽能短期改善哮喘患者的症状，但病死率却小断上升。左旋沙丁胺醇( levalbuterol)是沙丁胺醇的单一旋光异构体，1999年在美国上市，用于治疗支气管哮喘。目前临床应用的沙丁胺醇为消旋体，其中只有左旋体产生舒张支气管平滑肌的作用，右旋转体无此作用，且右旋体可与β受体结合产生头痛、头晕、心悸、手指颤抖等 β受体相关的不良反应。与消旋体相比，左旋沙丁胺醇去除了产生不良作用的右旋体后，不良反应减小，疗效也有进一步提高，且用消旋体剂量的1 /4便会产生相同的疗效，1 /2剂量时其作用优于消旋体。福莫特罗是由日本Ciba-Geigy公司开发的一种长效βAR激动剂，1986年其片剂首先在日本上市，用于治疗慢性支气管哮喘、夜问哮喘、运动性哮喘、慢性阻塞性肺病以及儿童非哮喘性呼吸道疾病l。福莫特罗的甲酞氨基使其内在活性及其与受体的亲和力增大，从而增强其药效。它的中等强度脂溶性也可能在一定程度上延长其药物作用时间。

20世纪80年代以后，深入研究发现哮喘患者的支气管薪膜上皮脱落，黍占膜下嗜酸性粒细胞(EOS),T}B淋巴细胞浸润，基底膜被破坏，支气管哮喘的慢性炎症学说逐渐深入人心，并且发现吸入糖皮质激素(ICS)具有广泛的抗气道炎症的作用，ICS开始得到应用。20世纪90年代开始更多研究显示，哮喘患者的气道存在基底膜增厚、黍占膜下胶原组织沉积、“卜滑肌细胞增生等组织改变，因此认为哮喘是一种气道重塑性疾病。大量研究证实，ICS是控制气道炎症最有效的药物，可调控靶细胞转录，抑制多种炎性细胞活化和炎性因子的生成、释放，减少微血管的渗漏，提高β受体的敏感性，进而预防气道重塑。

哮喘吸人治疗是20世纪50年代以后迅速发展起来的，尤其是吸入糖皮质激素引入，具有划时代的意义。哮喘吸入方法的使用最早可以追溯到4000年以前的印度。然而，当代吸入治疗起始于19世纪手持式玻璃球雾化器的发明。1903年Bumett首次报道了支气管舒张药对哮喘治疗。吸入治疗被广泛用于临床源于1956年pDMI的发明。发明pDMI的构思起源于一位医学顾问GeorgeMais，他因为看到女儿在使用手动雾化球时比较困难才产生了改良雾化吸入器的想法。

20世纪60年代哮喘患者死亡原因的争论引发的持久正效应是临床医师认识到对支气管舒张药反应降低可能是哮喘恶化的前兆，在治疗重症哮喘方面，除了支气管舒张药外，必须采取其他的治疗手段。然而，负面影响是临床医师和患者都认为pDMI是危险的，甚至当吸入激素应用到临床时，此种恐慌心理持续存在，且持续了近十年。在这场争论期间，另一对支气管平滑肌有较强的选择性且对心脏影响较小的沙丁胺醇上市，在市场上逐渐取代了异丙肾上腺素。直到今天，沙丁胺醇气雾剂依然是短效β受体激动药(sABA)中最常用的处方药。

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