好文推荐｜低强度、小剂量的ESW未引起组织细胞凋亡

  低强度、小剂量的ESW未引起组织细胞凋亡

ESW 传导至阻抗变化边界时，声波能量转化为机械能量，其中空化效应是这种机械能量的主要表现形式。正是这种空化效应产生的机械能量可将结石击碎，达到治疗结石性疾病的目的。ESW 治疗骨不愈合也是利用这一原理，空化效应能导致骨组织局部的微骨折(microfracture)，进而刺激不愈合的骨组织进一步愈合。换言之，我们能够利用 ESW 的“破坏能力”为人类造福。近年来，研究者不断开发ESW 在医疗领域中的作用，其用于多种疾病治疗的研究不断涌现。尤其是对于治疗缺血性心脏病、慢性肢体末端缺血及缺血皮瓣等展示出了令人惊喜的结果。最新研究表明，低强度、小剂量的 ESW 能够促进局部组织血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF ）的表达，促进局部新生血管再生，调节局部炎症因子的表达，还能动员自身内皮祖细胞( endothelial progenitor cell, EPC）向受损组织归巢。这些都让我们看到了 ESW 这一微创治疗手段的巨大前景。

在治疗组织损伤中使用的是低强度、小剂量ESW，给予损伤部位冲击波的数量远远小于临床上用于治疗结石的数量，但是与高强度、大剂量 ESW 相比，低强度、小剂量 ESW 其物理本质是相似的。所以利用后者治疗组织损伤时，必须评估其安全性。鉴于细胞凋亡在许多疾病尤其是组织损伤的发生、发展过程中的重要作用，它也是评估 ESW 安全性的重要指标，许多动物实验都使用细胞凋亡相关的参数作为衡量。

有研究者给予正常动物心脏低强度、小剂量 ESW 治疗，结果发现无论是近期（1个月）还是远期（3个月），ESW 对于动物左心室射血分数、缩短分数都没有明显的影响。组织学方面，ESW 也没有引起心脏组织的胶原沉积和纤维化形成。研究者还测定了心肌细胞中的凋亡情况，结果表明，ESW 并没有引起明显的细胞凋亡发生。有学者还研究了低强度、小剂量 ESW 对于骨骼肌的影响，ESW 治疗后 HE染色及凋亡细胞检测并未发现缺血骨骼肌出现明显的结构变化及凋亡细胞数量增加，排除了低强度、小剂量 ESW 对组织损伤的影响。

低强度、小剂量ESW 对于正常组织是相对安全的，没有引起组织细胞凋亡的发生。有一些研究还发现其能够抑制细胞凋亡的发生。有研究者给予移植皮瓣以低强度、小剂量的ESW 治疗，结果显示，治疗组皮瓣坏死面积较对照组明显减小，组织学结果表明，治疗组凋亡细胞数量明显减少，这一结果间接说明ESW 具有抑制细胞凋亡的作用。类似情况在兔骨性关节炎动物模型中得到了进一步验证，低强度 ESW 治疗不仅没有引起关节软骨及软骨细胞损伤，而且能明显减少骨性关节炎膝关节软骨中凋亡细胞的数量。

这些研究结果揭示了低强度、小剂量 ESW抑制细胞凋亡发生的潜能，但是其具体机制并不十分明了，可能与ESW 作用后局部组织微环境改变有关。体内及体外实验都表明持续低强度 ESW 作用能够上调 VEGF 的表达水平，VEGF 是一种特异性作用于血管内皮细胞的生长因子。VEGF 能够促进内皮细胞生长，诱导新生血管形成，对于改善组织血供及组织重塑作用明确。VEGF 除了能够促进新生血管再生外，还具有较强的抗凋亡作用，其能够调节 Bcl/Bax 的表达，抑制细胞凋亡的发生。ESW 还具有调节局部炎症的能力，一些研究表明其能够抑制局部炎症因子的表达。ESW 能够抑制NF-κB的活化及NF-κB依赖的基因表达。另外，ESW 还能降低细胞内肿瘤坏死因子α(TNF-α)，和白介素-10（IL-10）的表达，这些都充分说明 ESW 在调节炎症因子表达方面的作用。细胞凋亡主要受基因调控，但在众多研究中也发现组织损伤时释放的一些无机小分子、细胞因子、炎症介质及毒性物质作用均会影响细胞的凋亡。这些细胞活性分子及一些应激因素参与细胞的凋亡过程，在引导细胞凋亡的基因调控方面具有重要意义，起到间接调控作用。ESW 调控炎症反应，抑制炎症因子表达的作用可能是其抑制细胞凋亡的可能机制之一。ESW 除了能上调局部组织 VEGF的表达，还能上调局部组织中基质细胞衍生因子(stromal cell-derived factor-1, SDF-1 )的表达。SDF-1 是一种强烈的趋化因子，通过与配体CXCR4 作用，SDF-1 能够趋化内皮祖细胞向目标组织归巢。内皮祖细胞是血管内皮细胞的前体细胞，在生理或病理因素刺激下，可从骨髓动员到外周血参与损伤血管的修复。在局部内皮祖细胞能够分泌诸如 VEGF、肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF )、胰岛素样生长因子 (insulin-like growth factor-1,IGF-1）、转化生长因子 β (transforming growth factor-β,TGF-β）等多种生长因子，这些生物活性因子能够在局部发挥抑制细胞凋亡的作用。

由此可见，相比于 ESWL 应用的高强度、大剂量的 ESW，低强度、小剂量 ESW 用于治疗组织损伤是相对安全的，这一观点在许多动物实验中得到了充分证实。低强度、小剂量的ESW 不仅不会造成组织细胞凋亡的发生，还能抑制细胞凋亡的发生。

综上所述，作为一种简单、快捷、无创的治疗手段，ESW 向我们展示了巨大的医用前景。低强度、小剂量的ESW 则是一种相对安全的干预手段。不同的组织对于ESW 的敏感性和耐受性是不一样的，而且不同的 ESW 发生器的工作效能也不一样。所以高与低、大与小只是相对而言的概念。具体有效、安全的强度与剂量标准还需要在将来的临床前期和临床试验中不断总结和评估。只要充分利用 ESW 的治疗作用，避免其损伤效应，就能为更多的患者造福，推动现代医疗事业的发展。

（邱雪峰  吕福泰）

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