草酸钙结石形成过程中Randall斑的全基因组基因表达分析

肾结石的患病率将近占成年人群的9%，且不断地向全世界范围增长。这种处境受到一定医学和经济上的影响，并且报道与一些并发症有关，如：代谢综合症和终末期肾病。肾结石形成的发病机理已经被研究了，有两大理论用于用于预测结石形成。一条途径涉及Bellini管内晶体的形成，就是所谓的Randall栓塞，通过体外实验高草酸尿症感应动物模型及人体基础高草酸尿症和磷酸钙、鸟粪石而被观察到，先天性草酸钙结石形成除外；另一条途径涉及间质内磷灰石斑块的过度生长，称为Randall 斑，在一些先天性草酸钙结石形成过程中可以观察到。

在一个最近使用全基因组分析及基因重组老鼠的研究中，我们发现肾小管上皮细胞内骨桥蛋白（OPN）表达及晶体周围间质内巨噬细胞迁移成为结石形成的必要因素。我们也发现抗炎表型巨噬细胞通过肾脏晶体的吞噬作用在肾脏结石形成过程中发挥抑制作用。抗炎巨噬细胞的变异与感应被认为是肾脏结石疾病的一种潜在的治疗方式。然而，这个证据仅仅适用于与高草酸尿症老鼠模型有相似之处的Randall 栓塞。Randall斑的理解对于阐明分子治疗的潜在可能性也十分必要，如：OPN及巨噬细胞相关基因。

关于一些先天性草酸钙肾结石的起因，Evan等对于Randall斑显微结构的研究做了较大贡献。尽管大量研究涉及动物高草酸尿症结石模型及人类样本，但是Randall斑在草酸钙结石晶体形成中的真实作用仍未可知。由于形态学、矿物质及矩阵调查提供Randall斑形成的病理学单元理论，所以细胞功能的分子水平分析对于更好理解Randall斑的角色是必要的。近几年发展的肾输尿管镜技术允许Randall斑更多地在显微结构和基因分析上的细节分析。

Randall 斑可能有助于先天性草酸钙肾结石的形成。然而，基因相关的Randall 斑形成至今仍未被识别。我们过去报道了骨桥蛋白（OPN）和巨噬细胞在草酸钙结石形成过程中潜在的治疗性作用，并且发现使用基因重组老鼠和全基因组分析。在此，为了去探究Randall斑的基因发病机理，我们使用微阵列和免疫组织方法去比较23例草酸钙结石（年龄、性别匹配）形成患者的肾乳突状组织Randall 斑和非Randall 斑组织及对照组7例患者正常乳突状组织的基因表达。透射电镜术（TEM）显示OPN和胶原纤维分别表达在Randall 斑的内部和周围。聚类分析揭示草酸钙结石形成的乳突状组织基因表达与对照组有显著性差异。基因表达的疾病和功能分析显示草酸钙结石形成的Randall 斑和非Randall 斑区域的乳突状组织细胞超极化、生殖发育和分子运输的激活。与非Randall 斑组织相比，Randall 斑组织显示LCN2、IL11、PTGS1、GPX3和MMD的上调（>2倍）及SLC12A1和NALCN的下调（0.5倍）（p<0.01）。

在相关分析中，与促分裂素原活化蛋白激酶（MAPK）的激活、Akt/磷脂酰肌醇3激酶通路和促炎细胞因子相关的这些基因引起肾脏损伤和氧化应激。此外，Randall 斑组织中增加了促炎细胞因子的表达、免疫细胞的数量和细胞的凋亡。本研究建立了基因相关的肾功能不全、促炎症反应、氧化应激和离子转运与草酸钙结石形成中Randall 斑发展之间的联系。