重磅：研究人员发现钙化性生物心脏瓣膜结构退化机制

新技术通过基因工程防止外来糖的表达提供了耐久性更好的瓣膜，从而最大限度地减少由于钙化引起的结构性瓣膜退化。

近日由特拉维夫大学研究人员领导的一项国际研究提供了一项新技术，可以帮助许多植入生物心脏瓣膜的患者避免额外的复杂更换手术。许多植入瓣膜的心脏病患者由于瓣膜组织的钙化而被迫在十年后更换它。研究人员现在已经能够证明，通过对瓣膜中的生物成分进行基因工程，可以避免免疫攻击和钙化风险，从而提供下一代耐用的生物心脏瓣膜。这项研究发表在著名的《自然医学》杂志上。

这项技术发展源于欧盟资助的TRANSLINK联盟，该联盟由来自欧洲、美国和加拿大的14名成员组成，由特拉维夫大学Shmunis生物医学和癌症研究学院的Vered Padler-Karavani博士领导。在这项研究中，研究人员调查了近1700名患者，采集了约5000份血液样本，涵盖了植入后近15年瓣膜的患者数据。

a, Top: Table describing the patient groups in the Translink study. This included three groups of BHV recipients (groups A, B1 and B2) and control patients who were treated with MHV replacement surgery or CABG. Bottom: Timeline of patients enrollment and follow-up. b, Distribution of BHV brands implanted into patients in groups B1 and B2. c, Flowcharts describing the two arms (BHV patients and control patients) in groups B1 and B2. The total number of patients who remained in the study after hospital discharge for group B1 or after the inclusion visit for group B2 is shown (gray dashed boxes). The number of BHV recipients who had an echocardiography at the end of the group B1 follow-up are shown (blue dashed box).

研究人员表示，患者可以被植入机械心脏瓣膜，这种瓣膜持续时间长，但需要每天服用抗凝剂，可能导致危及生命的出血，或者生物心脏瓣膜（由牛、或猪的组织制成），使患者能够过上合理的正常生活，但这些瓣膜通常在十年后会被破坏需要更换。Padler-Karavani博士表示："由于生物心脏瓣膜是由动物组织制成的，我们假设它们含有外来的非人类糖类（Neu5Gc和α-Gal），这些糖类会被人类免疫系统攻击，然后介导钙化，导致瓣膜结构恶化。事实上，在该研究中也证明了这是瓣膜结构恶化原因所在，甚至提出了一个可实施的解决方案。

研究发现，所有生物假体心脏瓣膜患者都对瓣膜中的外来糖类产生了免疫反应。可以清楚地看到，在植入的病人中，针对这些糖类的抗体反应有所增加，最早是在植入后一个月，有些甚至持续了两年。还发现，一些患者早在植入后两年就出现了钙化的迹象。该实验室的博士后Anu Paul还表明，在植入后约10年后从患者身上取出的钙化的生物心脏瓣膜上发现了外来糖和攻击它们的抗体。此外，饮食中的非人类糖Neu5Gc和针对它的抗体也在切除的钙化的原生瓣膜上发现。由于这种糖不能在人体内产生，它很可能是通过富含红肉和乳制品的饮食积累在这些瓣膜上的。因此，有可能是红肉等饮食介导了对瓣膜置换的最初需求。研究人员还在一个类似人类的动物模型中证实，针对外来糖类的抗体确实介导了用于产生生物心脏瓣膜的组织的钙化。

此外，还研究了采用基因工程来解决这一问题。该联盟创造了不表达对人类来说陌生的糖的转基因猪（猪）。在Padler-Karavani博士的实验室，研究人员发现，在一个类似人类的动物模型中，缺乏外来糖类的工程组织明显减少了钙化，甚至在存在针对这些糖类的抗体的情况下，因此可以提高由这种组织制成的生物假体心脏瓣膜的耐久性。

这项研究标志着生物假体心脏瓣膜领域的突破性技术，并提供了对导致结构性瓣膜退化的机制的深刻理解。这些发现可以使许多心脏病患者的生活质量得到极大的改善。现在，研究素食者或只食用少量红肉和乳制品的人是否有较低的心脏瓣膜钙化概率，以及这是否可能与针对这些外来糖类的低水平抗体有关将是一件有趣的事。Padler-Karavani博士表示："将来也有可能设计出一种改良的饮食来降低风险，或者用完全不含糖的工程动物的组织来生产生物瓣膜。

TRANSLINK联盟的管理团队还包括Rafael Mañez、Jean-Christian Roussel、Jean-Paul Soulillou和Emanuele Cozzi。来自法国的Thomas Senage和Thierry Le Tourneau领导了该研究的临床部分。在Padler-Karavani博士的实验室，该研究由Anu Paul（目前是哈佛大学的博士后）和萨拉姆-巴希尔一起领导，并得到了其他研究人员和学生的协助。

参考文献：

The role of antibody responses against glycans in bioprosthetic heart valve calcification and deterioration. Thomas Senage,  Anu Paul, et.al Nature  Medicine volume 28, pages283–294 (2022)

译者简介

尹安远

蓝帆医疗

尹安远，复旦大学物理化学博士，蓝帆医疗上海创新研发中心研发总监，CCI宣传企划部执委。美国项目管理协会PMI认证项目管理专业人士，精益六西格玛黑带。

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