【麻海新知】局麻药物混合物的临床应用

摘要     为了延长局部麻醉神经阻滞的持续时间并提高其疗效，人们探索了各种技术。其中一些措施包括混合局麻药物或添加辅剂。 本研究对2011年5月1日至2021年5月1 日发表的研究进行了文献综述，这些研究 探讨 了局麻药物和辅助药物的具体组合 及其临床应用价值 。混合长效和短效局麻药物以加速起效和延长持续时间的 潜在 原理在药代动力学原理上 存在 缺陷。大多数局麻药物未获准以这种方式使用，未经测试的外加剂和辅助剂的后果从无效到 存在 潜在危害不等。 混合用药 前需 明确 药物之间相容性。无法推断同一类药物的相容性，每种混合物都需要 独立审视 。混合时的沉淀(类固醇、非甾体抗炎药)和随后的栓塞可导致严重的不良事件，尽管这些事件很少见。添加剂本身或其防腐剂可能具有神经毒性（肾上腺素、咪达唑仑）和 （ 或 ） 软骨毒性（非甾体抗炎药）。阻滞时间的延长可能以运动阻滞质量（氯胺酮）或阻滞起效时间（镁）为代价。一些辅助剂的副作用似乎与剂量有关，并且缺乏关于最佳剂量的建议。一个重要的混杂因素是研究是否使用系统性辅助 用药 作为对照，以准确确定神经周围给药的额外益处。如何最好地延长阻滞持续时间同时最大限度地减少不良事件 ，依旧 是 一项挑战和 需要进一步研究的话题。 相关研究结果发表在2 022 年3月的Anaesthesia杂志。

   单次局麻药物注射在围术期镇痛管理中的一个显著局限性是神经阻滞的持续时间有限。脂质体布比卡因是为了规避这一问题而开发的，但作用的持续时间仍然存在争议，它价格昂贵且并非在所有国家都可用 。局麻药物的持续输注则可能在后续护理上具有挑战性，因为它们更复杂，需要额外的随访，并且有可能失败 。因此，人们对混合局麻药物或添加辅助剂来改变阻滞特性产生了浓厚兴趣。采用不同方法延长阻滞持续时间、提高阻滞质量、缩短起效时间，均取得不同程度的成功。这些混合物是“标签外”的，但已经得到了普及，往往是基于未经证实的，甚至是反证的假设。未经测试的添加剂的不良后果可能从无效到潜在危害不等。虽然一些相互作用结果可以从它们的化学结构中加以预测，但许多实际发生的相互作用是难以预料的。由于较高的浓度和较大的pH值差异，混合药物可能增加风险。多种药物作用机制会导致不利影响，如pH值变化引起的沉淀、非水溶性药物的使用、形成不溶性物质的离子反应，或由于向碳酸盐或重碳酸盐溶液中添加酸性药物而产生气体 。    本综述的目的是描述局麻药物的作用机制、阻滞特性、相容性、安全性和不良反应。 

研究方法         对   2011年5月1日至2021年5月1日期间发表的所有同行评议的英文文章进行PubMed   检索。医学主题词(局麻药物   、   患者安全性   、   药理学)和非医学主题词(阻滞时间   、   起效   、   pH   、   沉淀   、   神经毒性   、   软骨毒性)的组合用于以下单独的辅助药物：肾上腺素   、   阿片类药物   、   碳酸氢盐   、   右美托咪啶   、   可乐定   、   氯胺酮   、   镁   、   类固醇   、   非甾体抗炎药(   NSAID   )   、   咪达唑仑   、   新斯的明。没有摘要的   文献   被排除在外，其余的文章被   纳入分析   。   同时   还   分析   了重要的有关旧出版物   。     

结果  

   麻醉药

区域阻滞特性主要取决于药物的浓度梯度、药物统一形式(依赖于pH和PKa)中的各自比例，以及局麻药物的蛋白质结合力。当两种局麻药物联合使用时，每种麻醉药的浓度都相应降低。例如，1ml 2%的利多卡因与1ml 0.5%的布比卡因分别变成1%的利多卡因和0.25%的布比卡因。这种较低的浓度意味着每种药物穿透神经与钠通道结合的量更少。只有结合形式的局麻药物才能横穿神经的脂层，这是由药物的PKa和溶液的pH值决定的。

混合不同pH值的药物可以改变它们的离子化和非离子化比例。pH值越高，未结合局麻药物的比例越大；反之，pH值越低，未结合局麻药物的比例越低。利多卡因的pH值为6，是常用混合药物中酸性最低的。因此，将利多卡因（起效快）与布比卡因、左布比卡因和罗哌卡因（起效较慢）等其他药物联合使用会降低pH值，从而降低未结合利多卡因的比例。因此，混合局麻药物以加速起效的基本原理是有缺陷的，并且没有药理学原理或临床研究的支持。

利多卡因与布比卡因混合并不能缩短锁骨下、腋路 臂丛神经阻滞的起效时间。当用于腋路臂丛神经阻滞时，与布比卡因加肾上腺素或单纯罗哌卡因相比，加用利多卡因可缩短感觉和运动阻滞时间。一项小型研究确实显示，除了罗哌卡因用于坐骨神经阻滞外，利多卡因还能缩短起效时间，同时维持镇痛持续时间。然而，这些结果应谨慎解读，因为使用的局麻药物用量相对较小(10ml)，在某些情况下提供了额外的股神经阻滞，并且文献中镇静剂的使用没有标准化。

每种局麻药物的最大推荐剂量都有详细的记录，过量使用会导致致命的毒性。当使用一种混合物时，通常推荐但非基于证据的方法是不超过联合最大剂量的100%。然而，混合也有可能改变潜在的毒性。例如，利多卡因与罗哌卡因合用时神经毒性显著增加，而与布比卡因合用时则不会。

局麻添加剂

局部麻醉辅助是指在周围神经、神经丛或筋膜平面周围同时使用一种或多种局部麻醉药物或同时辅以静脉药物注射。这也适用于椎管内的麻醉。在局麻药物中添加辅助剂的目的是在减少局麻药物剂量的同时提供协同作用。术后疼痛的持续时间通常超过单次注射局部麻醉的持续时间，这可能导致难以控制的反弹性疼痛。一些辅助药物已有良好的疗效，而且有证据，但并不是所有的药物都经过了严格的测试，而且大多数都没有得到使用的许可。在确定效果时，添加剂的相容性以及是否比传统给药有额外的好处是重要的因素。肾上腺素和阿片类药物是最成熟和研究最好的辅助药物。其他还存在可以延长镇痛时间的辅助药物，但它们的临床用途可能会受到不良反应的限制。

肾上腺素被添加到局麻药物中已有一个多世纪的历史。局麻药物的血管活性影响其效力和作用时间。肾上腺素会延长利多卡因的起效时间。市售的利多卡因和布比卡因可有包含不同浓度的肾上腺素溶液，因为当这些药物用于椎管内阻滞和周围神经阻滞时，肾上腺素的血管收缩作用会降低全身药物吸收，导致血浆峰浓度降低。这也在一定程度上增加了利多卡因、布比卡因和左布比卡因的最大安全剂量。在临床相关剂量下，这些局麻药物会引起血管舒张。除了脊髓镇痛和α2肾上腺素受体激活介导的镇痛特性外，作用部位的清除率降低，阻滞时间延长。临床上，镇痛持续时间轻度增加约1小时。然而，最近的Cochrane综述发现，在使用肾上腺素和利多卡因的麻醉期间，证据质量较低。肾上腺素的存在也可以提醒医师注意发生了意外的血管内注射。罗哌卡因是一种血管收缩剂，因此，添加肾上腺素不会增加作用时间或最大安全剂量，但由于轴突灌注减少而增加了对神经毒性的敏感性。这些对血流的负面效应是累积的；例如，2%的利多卡因和5ug/ml的肾上腺素会减少大约80%的神经血流量。为了提高混合物的稳定性，含有肾上腺素的局麻药物酸性也比普通局麻药物强；因此，联合局麻药物的比例减少了。美国区域麻醉学会提倡减少或消除周围神经病变患者的肾上腺素的使用。

阿片类药物通过G蛋白偶联受体使传入神经超极化并延迟局麻药物从其作用部位的清除来增强镇痛作用。虽然缺乏所有潜在混合物的物理化学相容性的综合数据，但现有证据是支持的。利多卡因与吗啡或芬太尼混合时是稳定的。布比卡因可与氢吗啡酮、吗啡和芬太尼配伍。左旋布比卡因联合芬太尼也保持稳定。罗哌卡因适合与吗啡、芬太尼或舒芬太尼配伍使用。

通过蛛网膜下或硬膜外途径使用阿片类药物的局麻药物添加剂的概念由来已久，系统回顾显示，这减少了蛛网膜下局麻药物的用量，并延长了接受剖宫产或下肢关节成形术的患者的镇痛时间。最近比较蛛网膜下注射吗啡和局部浸润镇痛用于下肢关节置换术的研究可能会改变这种做法，因为局部浸润提供了更好的镇痛效果，减少了术后吗啡的用量，缩短了住院时间，并减少了吗啡相关的不良反应。

由于研究结果相互矛盾，局麻药物和阿片类药物在周围神经阻滞中的作用尚不确定。在一些研究中，阿片类药物的加入并没有显示出任何比全身给药更好的镇痛优势。一项关于臂丛神经阻滞的系统综述发现了4项否定性研究和6项支持性研究。有趣的是，支持性研究倾向于涉及更多的亲脂性阿片类药物，如丁丙诺啡、舒芬太尼和布托啡诺。此外，进一步的研究表明，丁丙诺啡用于锁骨上和腋路臂丛神经阻滞时，术后镇痛时间延长。一项随机对照试验的分析表明，添加丁丙诺啡可将镇痛时间延长8.6小时，但代价是术后恶心和呕吐的发生率增加了5倍。丁丙诺啡是一种高度亲脂性的部分阿片受体激动剂，具有阻断电压门控钠通道的局部麻醉特性；它还具有抗过敏作用。另一个令人困惑的因素是，一些研究没有使用全身阿片类药物作为对照。

碳酸氢盐提高了溶液的pH值，导致混合局麻药物起效更快。推荐剂量是每10ml局麻药物加1ml 8.4%碳酸氢钠溶液。药物配伍尚未得到很好的研究，由于沉淀，不推荐将碳酸氢钠作为布比卡因、左旋布比卡因或罗比卡因的辅助药物。左旋布比卡因沉淀的风险也在药品信息中说明，应考虑其可能的后果。利多卡因的缓冲可减少浸润疼痛，据称可延长作用持续时间。缓冲的利多卡因溶液保留了至少94.7%的利多卡因初始浓度，并且保持透明、无色和无沉淀，pH值没有变化。

咪唑衍生物，可乐定和右美托咪定是α2选择性肾上腺素能激动剂，具有镇痛、血流动力学稳定和镇静作用。在中枢，它们刺激脊髓背角的α2受体，它们的外周效应是通过抑制超极化激活的阳离子电流实现的。与 A-α纤维（运动纤维）相比，无髓C纤维（疼痛纤维）的影响似乎更深远，这可能导致感觉效应大于运动效应。可乐定在物理化学上与利多卡因、布比卡因、左布比卡因和罗哌卡因相容。右美托咪定的产品信息表明，除指定的药品或稀释剂外，不得与其他药品或稀释剂混合，这些药品或稀释剂均不是局麻药物。混合这些药物的证据是相互矛盾的，进一步的研究应该把重点放在有效性和安全性上。在单次周围神经或神经丛阻滞的中效或长效局麻药物中添加可乐定可将镇痛和运动阻滞的持续时间延长约2小时，但与左布比卡因联合用于腘窝坐骨神经阻滞时，这种情况并未重现。不良反应在150ug剂量下似乎是有限的。蛛网膜下注射右美托咪定(3ug)或可乐定(30ug)可缩短布比卡因的起效时间，延长感觉和运动阻滞的时间。加入臂丛神经阻滞后，右美托咪定可延长感觉、运动阻滞和镇痛时间达6h，但可增加心动过缓和嗜睡。关于最佳剂量还没有达成共识，而且存在一个很大的范围，较高的剂量与更多的不良事件相关。此外，由于α1受体刺激导致血管神经收缩的风险，在固定的腔隙使用右美托咪定时，如腘窝阻滞，可能需要谨慎。这在右美托咪定快速或高剂量输注时可见。神经周围途径优于全身途径尚未得到证实。

氯胺酮具有局部麻醉特性，其作用主要由N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体钙通道孔上的非竞争性拮抗介导。氯胺酮与利多卡因和布比卡因混合1h后显示出物理和化学的相容性。不能推断神经周围注射、持续时间>1小时或与其他局麻药物（如左旋布比卡因或罗哌卡因）混合使用的安全性。椎管内注射布比卡因加用氯胺酮可缩短感觉和运动阻滞的起效时间。然而，它对阻滞质量的影响是相互矛盾的，从不完全的运动阻滞到增强的节段性扩散。在小儿硬膜外麻醉中添加氯胺酮可延长利多卡因、布比卡因和罗哌卡因的术后镇痛时间。氯胺酮可节省椎管内局麻药物，但其应用可能受到诸如镇静、头晕、眼震、烦躁和恶心等不良中枢反应的限制。尽管广泛使用椎管内注射氯胺酮，但对脊髓和神经根的尸检调查显示动物和人类的组织病理学损伤，表明有对中枢神经系统的损害。氯胺酮作为周围神经阻滞辅助剂的证据并不一致。在腹股沟和臂丛神经阻滞中，没有观察到镇痛益处，但不良反应的发生率很高。当氯胺酮加入罗哌卡因用于前交叉韧带手术患者的股神经阻滞时，疼痛控制或肌肉力量没有改善。另一项研究表明，与单独的局麻药物和阻滞加氯胺酮全身给药相比，将氯胺酮添加到坐骨神经阻滞中可提高镇痛效果。

镁剂是一种非竞争性NMDA受体拮抗剂。镁(50%)和利多卡因(2%)联合使用6个月后，pH和颜色没有变化，没有沉淀，混合物保持了至少90%的初始浓度。尚未研究其他局麻药物的物理化学稳定性。在椎管内麻醉中加入50~100 mg 镁可延长镇痛时间，但可能会延长感觉和运动发作。在动物研究中，椎管内注射硫酸镁有神经毒性。有一份病例报告是意外高剂量椎管内注射镁（1.5 g）导致患者出现呼吸窘迫、心动过缓、低血压、瘫痪和意识丧失。患者最终神经功能完全恢复，但肌肉无力最后将气管拔管推迟到第3天，下床步行推迟到第4天。最近的一项分析表明，硬膜外注射镁改善了术后镇痛，但由于高度异质性、结果不精确和样本量小，证据质量较低。动物实验表明，镁在周围神经阻滞中没有作用。然而，一项系统的定性综述显示，添加镁剂可使股神经（500mg）、肌间沟臂丛（200 mg）和腋路臂丛神经（100~150mg）局部麻醉的镇痛或感觉阻滞时间延长。剂量大于150mg则与恶心有关。

类固醇通过抑制C纤维传输来延长镇痛时间。类固醇制剂具有不同的物理化学性质，与局麻药物的配伍依赖于不同药物组合。关于使用颗粒或非颗粒类固醇作为辅助物的争论仍在继续，每种排列都应该单独进行测试。颗粒类固醇制剂与非颗粒类固醇制剂的分配基于它们的水溶性和聚集特性。曲安奈德、丙酮、倍他米松和甲强龙都是颗粒性类固醇。曲安奈德、丙酮与利多卡因、布比卡因和罗哌卡因可配伍，但人血清的存在可能改变这一点。当倍他米松与布比卡因或罗哌卡因联合使用时，会导致局麻药物沉淀，但利多卡因不会。甲强龙与局麻药物的相互作用有待进一步研究。地塞米松是一种非颗粒类固醇，与罗哌卡因合用15分钟后溶液会沉淀，但在利多卡因或布比卡因中没有出现这种情况，即使这些溶液已碱化。罗哌卡因和地塞米松的药物不相容性可以解释一些相互矛盾的研究结果，例如尺神经阻滞的感觉持续时间没有增加。与全身注射相比，神经周围地塞米松对肌间沟臂丛神经阻滞镇痛没有益处。地塞米松是一种广泛应用于周围神经和神经丛阻滞的辅助药物。对10个随机对照试验的meta分析显示，与静脉给药相比，神经周围地塞米松可延长周围神经阻滞的持续时间，包括地塞米松与罗哌卡因或布比卡因联合时的肌间沟阻滞时间，与利多卡因联合时的锁骨上臂丛阻滞 时间，与布比卡因或左布比卡因以及与利多卡因联合时的腋路臂丛神经阻滞  时间。地塞米松也被证明可以延长左旋布比卡因在腰方肌 和腹横肌平面阻滞中的镇痛效果。然而，最近的一项研究表明，与通常用于止吐预防的静脉注射相比，神经周围应用地塞米松并没有提供任何明显的阻滞相关镇痛优势。当用于腋路臂丛神经阻滞时，甲强龙也有类似的效果，但是它含有一种具有神经毒性的防腐剂，这是一个令人担忧的问题。硬膜外类固醇广泛用于慢性疼痛管理，主要并发症可能来自沉淀，例如导致梗塞的栓塞，因为将类固醇与局麻药物混合有增加皮质类固醇聚集的倾向。

非甾体抗炎药抑制环氧合酶(COX)，从而减少下游细胞因子的释放。减少前列腺素的产生会减弱外周伤害感受器末端的反应，而位于脊髓背角的COX-2同工酶受体起着调节脊髓伤害性信息传递的作用。有人假设，与全身给药相比，这些物质的直接拮抗可能会产生更好的镇痛效果。然而，局麻药物和非甾体抗炎药混合物可能会沉淀，需要更多的配伍研究。双氯芬酸溶液与布比卡因、左旋布比卡因或罗比卡因混合物不相容，因为即使在碳酸氢钠存在的情况下也会发生沉淀。利多卡因和双氯芬酸仅在碱化溶液中兼容，但产品许可证中不建议混合使用。静脉注射双氯芬酸与静脉炎、血栓形成的高发病率相关并且注射部位反应很常见。在将其用作辅助药物之前，应充分考虑这些不利影响。非甾体抗炎药与局麻药物的混合已经得到证实，实践和研究结果表明，几种组合具有减少起效时间和延长镇痛的益处，这些组合包括：利多卡因与氯诺昔康；利多卡因与酮咯酸；普鲁卡因与氯诺昔康、酮咯酸或赖氨酸乙酰水杨酸。非甾体抗炎药作为辅助药物用于局部浸润镇痛和关节内注射也越来越受欢迎，因为有一些证据表明它具有临床相关的外周镇痛作用。与全身用药相比，关节内应用非甾体抗炎药有显著的效果。有关周围神经阻滞的数据有限，但罗哌卡因加用帕瑞昔布钠可延长腋路臂丛阻滞的持续时间。然而，这些结果需要谨慎解释，因为帕瑞昔布钠是一种酰胺前药，没有直接的药理作用。帕瑞昔布钠通过肝羧酸酯酶代谢为其活性形式伐地考昔，周围神经中不存在这种酶。在动物研究中，存在对体外单剂量暴露后的软骨毒性的担忧。

咪达唑仑与其他苯二氮䓬类药物不同，它起效快、效力高、代谢清除率高和水溶性好；这些特性将注射后的局部不良反应降至最低。咪达唑仑通过在分布于中枢和外周神经系统的γ-氨基丁酸(GABA)-A受体复合体上起变构调节剂的作用来增强抗伤害性感觉。随后的氯化物进入导致膜超极化和神经元信号的抑制。有人提出咪达唑仑诱导的神经阻滞是通过转运蛋白(TSPO)介导的，TSPO以前称为“外周苯二氮䓬受体”。咪达唑仑与局麻药物的物理相容性被认为是因为沉淀只在碱性环境中才能看到。对于剖宫产、下腹部手术、下肢和妇科手术的患者，与单独使用布比卡因相比，椎管内注射布比卡因与咪达唑仑可延长术后镇痛时间。当咪达唑仑与利多卡因混合用于麻醉时，没有观察到感觉或运动阻滞起效的显著变化，但患者的术中和术后镇痛效果增强。在眼球球周阻滞中，利多卡因与咪达唑仑合用时感觉麻醉起效更快。咪达唑仑与布比卡因配伍用于臂丛神经阻滞时，感觉和运动阻滞起效更快，术后镇痛效果更好。然而，咪达唑仑的常规使用令人担忧，因为关于安全性的证据和实验数据相互矛盾，这些证据表明罗哌卡因具有神经毒性和增强的天然神经毒性。一项研究蛛网膜下咪达唑仑联合局麻药物的meta分析报告说，神经系统症状并不常见，但这些结果可能受到短期随访的限制。

新斯的明是一种胆碱酯酶抑制剂，通过阻止乙酰胆碱的分解产生中枢和外周镇痛，从而增强其对脊髓浅背角和深背角胆碱能受体的作用。新斯的明与不同的局麻药物混合物配伍的研究还很缺乏。一项研究剖宫产患者椎管内给予新斯的明的meta分析得出的结论是，分娩期间和术后镇痛的局麻药物消耗减少，但蛛网膜下给药(而不是硬膜外给药)增加了母亲恶心和呕吐的发生率。蛛网膜下注射新斯的明和布比卡因增加膝盖以下手术患者的恶心和呕吐也是剂量依赖性的；与25µg和50µg相比，100µg的新斯的明导致术后恶心和呕吐的发生率更高。较低剂量的新斯的明(1-5 µg)与吗啡蛛网膜下联合注射使用，已证明可延长镇痛时间，而不会增加不良反应的发生率。对于尾部硬膜外给药，新斯的明(1μg/kg)与布比卡因联合应用没有任何益处。当使用较高浓度的新斯的明(2-4μg/kg )时，镇痛时间延长11h，而不增加不良反应的发生率。在上肢手术接受区域麻醉的患者中，与无辅助药物的患者相比，接受利多卡因和新斯的明的患者术后麻醉时间延长，感觉和运动阻滞起效更快。对新斯的明作为外周阻滞辅助治疗的认识尚不完全。当新斯的明与利多卡因或甲哌卡因联合用于腋路臂丛阻滞时，不改变镇痛的持续时间，且30%的患者会出现胃肠不良反应。在另一项在甲哌卡因中加入新斯的明的研究中，感觉和运动阻滞的发生和持续时间相似，但术后前24小时镇痛需求减少。实验模型引起了对神经毒性的担忧。

结论

   潜在的机械损伤、感染风险和继发性故障促使人们寻找连续导管使用的替代品。表1概述了似乎安全且可能有用的局麻药物和辅助剂，以及不推荐和不相容的局麻药物和辅助剂。如果混合未经测试和未经许可的药物的流行趋势持续存在，那么一长串潜在的辅助药物将继续增长。医师必须认识到，一旦决定使用临时添加剂，他们将承担所有责任，并在发生不良事件时承担责任。研究表明，不能推断混合物的相容性，因为同一类别的药物可能表现不同，需要谨慎。需要进一步的研究来确定神经周围给药是否优于静脉注射。没有“一刀切”的解决方案可以克服局麻药物的局限性。由于缺乏强有力的确凿证据支持任何特定的组合和给药方法，患者的益处和风险必须在个案的基础上进行评估。前瞻性研究的目标应该是确定药物的配伍、安全性和有效性。

编译：段盼盼 杨涛 原文：  C. C. Nestor, C. Ng, P. Sepulveda and M. G. Irwin. Pharmacological and clinical implications of local anaesthetic mixtures: a narrative review.  Anaesthesia. 2022 Mar;  77(3):339-350. doi: 10.1111/anae.15641.   （向上滑动查看内容）